Mogelijke “schuldige” gevonden voor ALS?

25-11-2011

HYPOTHESE: een opstapeling van neuronale eiwitten (proteïnen) veroorzaakt ALS.
ONDERZOEKER: Dr. Teepu Siddique, Northwestern University (Neurology), Chicago, USA.

Sinds Lou Gehrig, een speler van de New York Yankees die tot de baseball hall of fame behoort, zichzelf in 1939 uit het spel terugtrok en niet meer terugkeerde, heeft de aandoening die nu zijn naam draagt de Amerikaanse verbeelding angst ingeboezemd.

ALS heeft welbekende figuren aangetast zoals jazz-legende Charles Mingus, fysicus Stephen Hawking en de historicus Tony Judt. De ziekte begint met progressieve aftakeling van zenuwcellen en leidt naar controleverlies van de gestreepte (motorische) spieren, moeilijk ademen en slikken, toenemende verlamming en dood. Er bestaat nog steeds geen aangepaste therapie.

Wetenschappers zijn nog steeds onzeker over de oorzaken van de meeste gevallen. Maar in het tijdschrift “Nature” van vorige week konden wetenschappers van de Northwestern University een mogelijke “schuldige” identificeren: een cellulaire regulator die normaliter afwijkende eiwitten opruimt. Als nu deze regulator faalt zullen eiwitten aggregeren in de zenuwcellen waardoor deze dan afsterven.

Deze bevinding werd beschouwd als een doorbraak voor patiënten en wetenschappers. “Dit nieuw werk voedt dus een groot enthousiasme en belangstelling,” zegt Dr. Amelie Gubitz van het National Institute of Neurological Disorders en Stroke, welke het nieuwe werk mee financierde. 

“Toch is het nog niet uitgemaakt  dat dit de oorsprong is van ALS. Er zijn nog enorm veel processen die ook kunnen leiden tot de afbraak van motorneuronen," aldus Dr. Gubitz. 

Wetenschappers onderzoeken oa. ook defecten in cellulaire mitochondriën welke verantwoordelijk zijn voor energie-productie. Ze onderzoeken problemen met de neurotransmitter glutamaat, dat bij ALS de cellen blijkt te overprikkkelen met toxiciteit tot gevolg. Ze kijken eveneens naar afwijkingen in de motoraxonen die verlopen vanaf de zenuwcellichamen naar de musculaire juncties welke de spiercellen doen contracteren.

Het is mogelijk dat één van deze bevindingen belangrijker is of meer leidt naar een behandeling. “Tot op heden weten wij het niet en dus moeten we alle mogelijkheden verder onderzoeken," zegt Dr. Gubitz.

Nu is er wel een groeiende evidentie voor de hypothese dat deze afwijkende regulering van eiwitten een kapitale rol speelt bij ALS.

In het begin van de jaren 1990 hielp Dr. Siddique mee bij de ontdekking van mutaties in het SOD1 gen dat verbonden was met sommige erfelijke vormen van de ziekte. Hij en nog andere onderzoekers hebben sedertdien nog verschillende andere mutaties ontdekt welke relevant zijn bij ALS. “Het probleem is dat deze mutaties voorkomen bij slechts een zeer klein aantal patiënten,” zei hij in een interview.

Slechts 5 tot 10 % van ALS is erfelijk, de overige zijn sporadische vormen (SALS) die optreden zonder voortekens zelfs bij patiënten zonder deze mutaties. “Het uiteindelijke doel, volgens Dr. Siddique, is het vinden van een moleculair convergentiepunt dat alle types van ALS zou kunnen verklaren.”

De betekenis van het nieuw onderzoek dat hij en zijn team beschrijft is een cellulair probleem dat voorkomt in erfelijke en niet-erfelijke vormen van de ziekte.

Bij erfelijke ALS vonden onderzoekers mutaties in een gen dat het eiwit Ubiquilin 2 produceert. Dit eiwit helpt de cellen bij de afbraak en de recyclering van eiwitten die misvormd, vernield of nutteloos zijn.

Tegelijkertijd onderzochten Dr. Siddique en collegas autopsie-weefsels van meerdere verschillende patiënten zonder mutaties in Ubiquilin2. Opvallend was dat in elke zaak, er toch een abnormale opstapeling van Ubiquilin2 was in het weefsel van het ruggenmerg. Bij patiënten met ALS en dementie was er ook een opstapeling in het hersenweefsel!

“Het was duidelijk dat dit eiwit ontregeld was en dat de functie waarschijnlijk beschadigd was en dit niet alleen in de gevallen van genetische mutaties, maar wel over de gehele lijn,” zei Dr. Siddique.

Deze bevinding suggereert dus dat onderzoekers een spoor kunnen vinden om een brede waaier ALS-patiënten te behandelen door Ubiquilin2 of de chemische reacties waarvan het deel uitmaakt verder te investigeren. 

Maar er blijven nog veel onopgeloste vragen over! Waarom wordt dit regulerend eiwit spontaan misvormd en opgestapeld in gevallen van niet-erfelijke ALS? En hoe belangrijk is uiteindelijk deze afwijking bij het ontstaan en de evolutie van de ziekte? 

Er is op zijn minst één ander gekend eiwit dat afwijkt in alle niet-erfelijke en vrijwel ook in alle erfelijke vormen van ALS, volgens Dr. Raymond Roos neuroloog aan de Universiteit van Chicago. Dit eiwit, TDP43, speelt normaliter een rol in de splitsing en de regeling van de RNA-moleculen welke dan nieuwe eiwitten vormen.

Is één van deze afwijkende eiwitten dan belangrijker dan het andere bij de ontwikkeling van ALS?  Of zijn er nog vijf andere? Dit zijn vragen die nog beantwoord moeten worden.

De geheimen van ALS weerspiegelen ook andere neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Ook hier zijn de afwijkende opgestapelde eiwitten de kenmerken van deze ziekte – en bronnen van contentie.

Sommige onderzoekers argumenteren dat aggregaties van beta-amyloideiwitten de hoofdschuldigen zijn. Anderen focussen op tau-eiwitten die ook abnormaal opstapelen. Nog anderen suggereren dat eiwit aggregaties merkers zijn, eerder dan de grondoorzaken van de abnormale functie.

“Bij ALS kunnen autopsieweefsels het eindpunt van de ziekte verklaren, maar bij levende mensen is het moeilijk aan te tonen welke de beginbeelden zijn," zei Dr. Lucie Bruijn van de ALS-association.

 

Vertaling: Willy Roesems

Bron: The New York Times

Nieuwe “schuldige” gevonden in ALS

Een tweede “slechte” gen wordt in verband gebracht met beschadigde celopbouw, verlamming in ALS

Door Marla Paul

CHICAGO – Volgens een belangrijke Northwestern Medicine doorbraak die een algemeen vergelijkingspunt vaststelde voor alle vormen van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), verbreedt een nieuw gegeven van dezelfde wetenschappers het begrip voort waarom cellen in het brein en ruggenmerg degenereren in de fatale ziekte.

Minder dan drie maanden geleden, ontdekte Northwestern onderzoek dat het cruciale recyclagesysteem voor cellen in het brein en ruggenmerg gebroken was bij mensen met ALS. En één gemuteerd gen had een sleutelrol. Zoals een stakende arbeider, deed het zijn werk niet om beschadigde cellen te recycleren.

Nu hebben wetenschappers een tweede defect gen -een nieuwe stakende arbeider- op hetzelfde recyclerende pad ontdekt. Een verslag van de ontdekking staat in  Archives of Neurology.

“Nu we twee slechte spelers hebben, werpt dit meer licht op het gebroken pad,” zei de hoofd auteur Teepu Siddique, M.D., de Les Turner ALS Foundation/Herbert C. Wenske Professor van het Davee Department of Neurology en Clinical Neurosciences aan de Northwestern's Feinberg School en neuroloog aan het Northwestern Memorial Hospital. “Dit geeft ons een duidelijk doel om medicamenten te ontwikkelen om het probleem te proberen op te lossen. Het versterkt onze overtuiging dat dit gebroken systeem aan de wortel van ALS ligt.”

De nieuwe “slechte speler” wordt sequestosome1 genoemd. Het voormalig vastgesteld gemuteerd gen is ubiquilin2. Omdat deze twee genen hun job niet doen om beschadigde eiwitten te recycleren, verzamelen deze eiwitten zich -net zoals  sequestosome1 en ubiquilin2- op ongewone schaal in de motor neuronen van het ruggenmerg en de corticale en hippocampal neuronen in het brein. De verzameling aan eiwitten lijkt op een doorkruist garenstreng -karakteristiek voor ALS- en veroorzaakt de degeneratie van de neuronen.

In de nieuwe studie, werden sequestosome1 genetische mutaties vastgesteld bij 546 ALS patiënten; 340 met een erfelijke vorm van de ziekte, familiaal genoemd, en 206 met een niet-erfelijke vorm van de ziekte, sporadisch genoemd.

Ongeveer 90% van ALS is sporadisch en 10% is familiaal. Tot nu, tellen mutaties in ongeveer 10 genen -waarvan verschillende ontdekt werden aan Northwestern, inbegrepen SOD1 en ALSIN- voor ongeveer 30% van de klassieke familiale ALS, noteerde Faisal Fecto, M.D., studie hoofd auteur en een PhD kandidaat in neurowetenschappen aan Feinberg.

ALS tast een beoordeelde 350 000 mensen wereldwijd aan, kinderen en volwassenen inbegrepen, met ongeveer 50% mensen die sterven binnen de drie jaar na haar begin. In de motor ziekte, verliezen mensen voortschrijdend hun spiersterkte tot ze volledig verlamd worden en niet meer kunnen bewegen, spreken, slikken of ademen. ALS/dementie richt zich op de frontale en slaaplobben van het brein, en tast het oordeelsvermogen van de patiënten aan, hun vermogen om taal te begrijpen en om eenvoudige taken uit te voeren zoals het plannen welke kleren te dragen of hoe de dag in te delen.

De ontdekking van de afbraak in het recycleren van eiwitten kan ook een bredere rol spelen in andere neurodegeneratieve ziekten, vooral dementies. Deze omvatten de ziekte van Alzheimer en frontotemporale lobaire degeneratie, net zoals de ziekte van Parkinson, die alle gekenmerkt worden door het samenvoegen van eiwitten, zei Siddique. Het wegnemen van beschadigde of slecht ontplooide eiwitten is bepalend voor het optimaal functioneren van de cellen, noteerde hij.

De studie werd gesteund door het National Institute of Neurological Disorders and Stroke, de Les Turner ALS Foundation, de Herbert and Florence C. Wenske Foundation en andere bronnen.

Vertaling: Eric De Keyser

Bron: Northwestern University

Share