Muismodel met een tweeledige opdracht

Een nieuw dierlijk proefmodel ontworpen voor zowel ALS als voor het Perry Syndroom dat belangrijke vragen zou kunnen beantwoorden.

Een enkele mutatie in het eiwit dynactin kan leiden naar twee ziekten: ALS en het Perry Syndroom.

Als Packard onderzoeker werkte Albert Ludolph mee aan uitgebreide onderzoekstesten op ALS patiënten. Daarbij werd het DNA van ongeveer 2.000 patiënten onderzocht. Ludolph en zijn collega’s ontdekten dat 18 patiënten een ongewone mutatie vertoonden in het gen voor de transcriptie van dynactin (DCTN1). Dynactin is een eiwit dat een hoofdrol vertolkt in het vervoer van materiaal binnen motorische neuronen en andere cellen.

Dynactin was al eerder opgemerkt door ALS onderzoekers. Ludolph, die zowel neuroloog als neurobioloog is aan de universiteit van Ulm in Duitsland, had in 2004 de leiding over een van de eerste onderzoeksteams die een verband legden tussen mutaties in het gen en een verhoogd risico op ALS.

Enkele jaren later ging een onderzoeksteam van John Hopkins onder leiding van de Packard onderzoeker Phil Wong over tot het aanmaken van ‘dynactin muismodellen’. Daarin kwamen zowel muizen voor die normale menselijke dynactin genen droegen als muizen die de mutatie versie verbonden met motorische neuronen ziekten droegen. De gemuteerde muizen vertoonden een neergaande evolutie die vergelijkbaar was met die van ALS patiënten. Zij vertoonden een kenmerkend verlies van lagere motorische neuronen samen met andere biologische signalen en daarnaast ook de bijhorende klinische tekenen die bevestigden dat het gemuteerde gen potentieel gevaar inhield.

Ludolph was dus zeker niet verrast toen hij tijdens de onderzoekstesten bij patiënten met de diagnose ALS de dynactinmutatie aantrof. Tijdens een recente samenkomst van Packard onderzoekers gaf hij toe: “Wij waren er in feite naar op zoek.” Daar voegde hij aan toe: “Maar hetgeen wij niet verwacht hadden was de vaststelling van zoveel atypische symptomen.” Zowel Ludolph als Wong, die onderzoekspartners werden bij Packard, stonden versteld van het hoge aantal patiënten dat ongewoon trage bewegingen maakten, die verstijvingen hadden of schuddende bewegingen maakten, die apathie of andere psychiatrische symptomen vertoonden bovenop hun ALS problemen.

Twee Storingen, Een Gen
Voordat mutaties in het dynactin gen gekoppeld werden aan ALS, was er al een koppeling gemaakt met het Perry Syndroom, een gelukkig weinig voorkomende progressieve hersenziekte. In het onderzoek van Wong en Ludolph lijkt dat dus de aanverwante ziekte te zijn die opduikt bij de onderzoekstesten. Daarover zegt Wong: “Wij hebben hier dus een geval waarin een gen kan leiden tot iets wat tot twee onderscheiden ziekten leidt.” Het zijn beide neurologische en degeneratieve ziekten, maar blijkbaar duiken zij op in verschillende delen van het zenuwstelsel. Toch concluderen Ludolph en Wong dat er patiënten opduiken met zowel ALS als met een ziekte die met zekerheid gelijkt op het Perry Syndroom.

Er bestaat een voorgaande in de ALS problematiek van een ‘één-gen-meerdere-ziektepatronen’-effect, dat vroeger pleiotropie werd genoemd. Onderzoekers weten nu zeker dat het gen dat codeert voor het toxische FTLD-TDP** eiwit betrokken is met ALS en ook met een specifiek type van een niet ongewone dementie die FTLD-TDP** wordt genoemd. Een gelukkig beperkt aantal patiënten kan de beide ziekten tezelfdertijd hebben.

“This ‘double duty’ raises questions, of course,” says Wong. “For example: Is there really just a large spectrum of central nervous system diseases — one where there’s an overall, underlying neurodegeneration but it’s confined to specific areas of the brain or spinal cord, depending on which additional risk genes come into play?"

Daarover zegt Wong: “Deze tweeledigheid roept natuurlijk vragen op. Zoals: Bestaat er nu in feite  slechts een brede waaier van ziekten die het centrale zenuwstelsel treffen – een waarvoor er een alomvattende onderliggende neurodegeneratie bestaat die beperkt blijft tot specifieke plaatsen in het brein of in het ruggenmerg, afhankelijk van welke bijkomende risicogenen er opspelen?”

“Zou het ons helpen te weten hoe een enkel gen aanleiding kan geven tot verschillende fenotypes om te leren begrijpen waarom ALS van patiënt tot patiënt kan verschillen? Of om bijvoorbeeld te leren inzien waarom er verschillen bestaan in hoe ALS begint en in hoe ALS evolueert?

“En wij moeten ook echte detailvragen kunnen beantwoorden: Hoe precies leidt gemuteerde dynactin naar ALS? Of naar het Perry Syndroom?

Twee Modellen in een
De volgende stap voorwaarts die zich opdringt is het ontwerp van een dierlijk model, en dat is dan ook gebeurd.

Fiona Laird van het lab van Wong ondernam reeds een eerste aanzet voor een dynactin model. En nu hebben onderzoekers van het lab van Wong en Ludolph een muis klaargemaakt die als model kan dienen voor zowel ALS als voor het Perry Syndroom. Dat muismodel is aangemaakt op basis van een van de nieuwe mutaties in het menselijk dynactin gen dat door de onderzoekstesten waargenomen werd. De keuze voor de bewuste mutatie gebeurde nadat de onderzoekers nagegaan hadden hoe die mutatie zich gedroeg bij testen in motorische neuronen en in generische niercellen.

Het muismodel vertoont het neuronenverlies en andere karakteristieken van MND. Daarnaast maakte Kerstin Braunstein in het lab van Wong een video die duidelijk maakt dat de “extrapyramidale” symptomen van het Perry Syndroom – ondermeer de traagheid, de stijfheid in de bewegingen van de muis – ook aanwezig zijn.

Andere labs maken muismodellen die uitsluitend het ziektebeeld van het Perry Syndroom bevatten. Daarover zegt Wong: “Een vergelijk tussen al die modellen zal ons helpen om de vraag te beantwoorden hoe een enkel gen aanleiding geeft tot verschillende ziektebeelden.”

– Marjorie Centofanti

Vertaling: Dirk

Bron: Packard Center