Strategieën voor het stabiliseren van superoxide dismutase (SOD1), een gedestabiliseerd eiwit bij de meest voorkomende vorm van familiale Amyotrofische Laterale Sclerose
24-02-2011
Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een aandoening die gekenmerkt wordt door het afsterven van zowel de bovenste als de onderste motorneuronen met een overleving tussen 3 tot 5 jaar na de diagnose. Het enige, door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde geneesmiddel voor de behandeling van ALS, Riluzole, heeft op zijn voordeligste manier, een gematigd effect op de overleving van patiënten en de kwaliteit van leven, dus een vernieuwende aanpak is dringend nodig om deze neurodegeneratieve aandoening te bestrijden. Sommige familiale vormen van ALS (FALS) worden gelinkt aan mutaties in de Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1). De overheersende vererving van het mutant SOD1 en het ontbreken van symptomen bij de onderzochte muizen wijzen op “een versterking van toxische functie” in tegenstelling tot een verlies van functie. Een heersende hypothese voor het mechanisme van de giftigheid bij FALS-SOD1 varianten, of de toename van toxische functie, houdt dimeer (chemische verbinding) destabilisatie en dissociatie in als een eerste stap bij SOD1 aggregatie. Daarom is het stabiliseren van het SOD1 dimeer, waardoor aggregatie voorkomen wordt, een potentiële therapeutische strategie. Hier brengen we verslag uit van een strategie waarin we een chemische link leggen met het SOD1 dimeer, gebruik makend van twee aangrenzende cysteine residuen op elk respectievelijk monomeer (Cys111). Stabilisatie, gemeten door een toename van de verlaagde temperatuur, van -20°C en -45°C werd vastgesteld bij twee mutanten, respectievelijk, C93A en G85R.
Deze stabilisatie is het grootste voor SOD1, en één van de beste voor zover we weten, voor een eiwit gerelateerde aandoening. Bovendien linkt men chemisch verleende activiteiten aan G85R, een ander inactief mutant. Deze resultaten tonen aan dat als men zich toelegt op de cysteine residuen dit een belangrijke nieuwe strategie betekend voor de ontwikkeling van ALS therapieën.
Vertaling: Jan Van der Veken
Bron: PubMed
