Wetenschappers leggen genetische code vast van onmisbare groep zenuwcellen

New York (VS),

Wetenschappers van het Langone Medical Center van de universiteit van New York hebben twee genen ontdekt die van belang zijn voor de aanleg van het neuronale circuit voor de ademhaling. Hun bevindingen worden beschreven in het omslagartikel van het decembernummer van Nature Neuroscience. De ontdekking kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor schade aan het ruggenmerg en neurodegeneratieve ziekten zoals Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS). Bij ALS is sprake van langzame afsterving van de zenuwcellen die de spieren aansturen die een rol spelen bij ademhalen, bewegen en eten.

De onderzoekers hebben de moleculaire code vastgesteld die kenmerkend is voor een groep motorneuronen (zenuwcellen die spieren aansturen) die gezamenlijk bekend staat als de phrenic motor column (PMC). Deze cellen bevinden zich ongeveer halverwege de nek, net boven de 4e nekwervel, en zijn “wellicht de belangrijkste motorneuronen in het menselijk lichaam," aldus Dr. Jeremy Dasen, adjunct-professor fysiologie en neurowetenschappen en lid van het Howard Hughes Medical Institute. Dr. Dasen heeft samen met Dr. Polyxeni Philippidou, een postdoctorale gastonderzoeker, leiding gegeven aan het onderzoek, dat drie jaar heeft geduurd.

Een beschadiging van het deel van ruggenmerg waar de PMC zich bevindt, kan leiden tot onmiddellijke uitval van de ademhaling. Toch is er relatief weinig bekend over wat PMC-neuronen onderscheidt van omliggende neuronen, en over de manier waarop PMC-neuronen zich ontwikkelen en zich hechten aan het middenrif van de foetus.

De PMC-cellen zenden via hun gebundelde axonen (zenuwuitlopers) een constante stroom elektrochemische signalen naar de spieren van het middenrif, waardoor een natuurlijk ademhalingsritme ontstaat van uitzetting en samentrekking van de longen. "We beschikken nu over een aantal moleculaire markers die deze cellen duidelijk onderscheiden van andere soorten motorneuronen. Daardoor kunnen we deze cellen nauwkeurig bestuderen en op zoek gaan naar manieren om juist deze cellen langer in leven te houden," aldus Dr. Dasen. Degeneratie van PMC neuronen is de belangrijkste doodsoorzaak van patiënten met ALS en ruggenmergbeschadigingen.

In een proef met muizen heeft Dr. Philippidou gezocht naar het kenmerkende verschil tussen PMC neuronen en de omliggende neuronen in het ruggenmerg. Hij injecteerde een retrograde fluorescerende merkstof in de frenische zenuw die de PMC verbindt met het middenrif en keek welke zenuwcellen in het ruggenmerg oplichtten terwijl de merkstof zich een weg terug baande naar de PMC. Hij gebruikte transgene muizen met groen fluorescerend eiwit (GFP) in hun motorneuronen en axonen om de frenische zenuw zichtbaar te maken. Na beschrijving van het karakteristieke expressiepatroon van de genen van deze PMC-neuronen, stelde Dr. Philippidou vervolgens hun specifieke rollen vast. Met behulp van een complexe stam transgene muizen, die deels afstamden van muizen die beschikbaar waren gesteld door mede-onderzoeker Dr. Lucie Jeannotte van de University of Laval in Québec, werden uiteindelijk twee genen (Hoxa5 en Hoxc5) gevonden die van essentieel belang zijn voor een goede ontwikkeling van de PMC. Hox-genen (waarvan mensen er 39 bezitten) zijn de belangrijkste genen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van dieren in de baarmoeder.

Wanneer Hoxa5 en Hoxc5 worden uitgeschakeld in de motorneuronen van muizenembryo’s, dan wordt de PMC niet geformeerd als de gebruikelijke massieve bundel en komt er geen verbinding tot stand met het middenrif, waardoor de pasgeboren muizen niet in staat zijn te ademen, zo rapporteren de wetenschappers. "Zelfs als deze genen pas in de laatste fase van de foetale ontwikkeling worden uitgeschakeld, leidt dit tot vermindering van het aantal neuronen in de PMC en ontwikkelt de frenische zenuw niet genoeg vertakkingen naar de spieren van het middenrif,” aldus Dr. Dasen.

Dr. Dasen is voornemens de bevindingen te gebruiken om meer te weten te komen over het algehele neuronale circuit dat de ademhaling aanstuurt, inclusief de neuronen in de hersenstam die zorgen voor het ademhalingsritme en die reageren op het gehalte aan koolstofdioxide, stress en andere omgevingsfactoren. "Nu we iets meer weten over PMC-cellen, kunnen we ook de omgeving daarvan beter bestuderen, om er uiteindelijk achter te komen hoe al die verbindingen tot stand komen," zo stelt hij.

"Wanneer we eenmaal weten hoe de elektrische bedrading van het ademhalingsnetwerk eruit ziet, kunnen we wellicht nieuwe therapieën ontwikkelen voor ademhalingsstoornissen zoals slaapapneu," zo voegt Dr. Philippidou toe.

Eind oktober verloor Dr. Dasen een groot gedeelte van zijn transgene muizen toen de kelder van het Smilow-gebouw van het Langone Medical Center van de universiteit van New York onderstroomde als gevolg van de orkaan Sandy. Kort voordat de storm toesloeg, had hij echter een belangrijke groep van deze muizen teruggestuurd naar Dr. Jeannotte in Quebec. "We zijn ze dus niet allemaal kwijt," aldus Dr. Dasen.

Bron: ScienceDaily