Verstoring van gen bij ALS

Washington, DC (VS),

James Clemens, assistent-professor biochemie, heeft ontdekt dat het gen genaamd VAPB binnen neuronen (zenuwcellen) verantwoordelijk is voor het transport van bepaalde eiwitten naar de juiste plaats in de cel. Wanneer dit gen wordt gemuteerd of verwijderd, kunnen deze eiwitten hun bestemming niet bereiken en daardoor hun onmisbare functie niet uitoefenen.

Foto: James Clemens heeft ontdekt dat een bepaald gen (dat bij mutatie kan leiden tot een genetische vorm van Amyotrofische Laterale Sclerose) van essentieel belang is voor een goede geleiding van signalen tussen zenuwcellen. [Met dank aan: Purdue Agricultural Communication; foto: Tom Campbell]

ALS leidt tot afsterving van neuronen, waardoor de controle over de bewuste spieren langzaam afneemt en de patiënt uiteindelijk komt te overlijden. Volgens de National Institutes of Health (de Amerikaanse diensten voor volksgezondheid) treft ALS wereldwijd zo’n 5 op de 100.000 mensen. Ongeveer 90 procent van de gevallen betreft sporadische ALS, waarbij de risicofactor onbekend is. De resterende 10 procent wordt veroorzaakt door een erfelijke genetische afwijking.

Het VAPB-gen dat Clemens heeft bestudeerd veroorzaakt in geval van mutatie een deel van de erfelijke ALS-gevallen. Aan de hand van proeven met Drosophila (fruitvliegjes) heeft zijn laboratorium vastgesteld dat VAPB onmisbaar is voor het transport van een celoppervlaktereceptor genaamd Dscam (Down syndrome cell adhesion molecule) naar de axonen (uitlopers) van de cel.

"VAPB is belangrijk voor het transport van Dscam en wellicht ook andere celoppervlaktereceptoren door de axonen," aldus Clemens. Zijn bevindingen zijn gepubliceerd in The Journal of Neuroscience. "Dit is misschien de reden waarom mensen met gemuteerd VAPB ALS ontwikkelen."

Dscam is van belang voor het goed functioneren van zenuwcellen. Wanneer de communicatie tussen zenuwcellen wordt verstoord, vernietigen de cellen zichzelf door middel van geprogrammeerde celdood. Als een zenuwcel sterft, wordt de signaalketen tussen de hersenen en de spieren onderbroken. In dat geval spreekt men van een neurodegeneratieve ziekte, aldus Clemens.

"Neuronen zijn allemaal met elkaar verbonden. De axon van de ene neuron stuurt signalen naar de dendrieten (uitlopers die signalen ontvangen) van de volgende neuron in het netwerk." zo legt Clemens uit. "Als Dscam en andere receptoren niet afgeleverd worden op de plek waar ze moeten zijn in de axonen, dan worden de verbindingen tussen de axonen en de dendrieten instabiel, wat resulteert in verslechtering van de conditie van de neuron."

In experimenten met fruitvliegjes waarbij het VAPB-gen werd uitgeschakeld, bleek Dscam in de axonen van zenuwcellen uiteindelijk helemaal te zijn verdwenen.

"Door deze bevindingen weten we nu meer over de normale functie van VAPB in de cel en hebben we nieuwe moleculaire mechanismen ontdekt die wellicht ten grondslag liggen aan het ontstaan van ALS," aldus Clemens. "We hopen dat deze bevindingen uit onze proeven met fruitvliegjes uiteindelijk zullen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe klinische mogelijkheden voor de opsporing, behandeling en het voorkomen van ALS."

Clemens voegde toe dat het ook belangrijk is om te weten te komen wat de functie is van de eiwitten die door VAPB naar de axonen van neuronen worden getransporteerd. Zijn onderzoek is financieel ondersteund door deKlingenstein Foundation, de ALS Association en de Canadese Institutes of Health Research.

Voor meer informatie: zie het artikel “Drosophila VAP-33 is Required for Axonal Localization of Dscam Isoforms”, door Zhen Yang, Sung Un Huh, J. Michelle Drennan, Hitesh Kathuria, Juan S. Martinez, Hiroshi Tsuda, Mark C. Hall, en James C. Clemens, The Journal of Neuroscience, 2012.

Bron: The Journal of Neuroscience