Vlaamse studie ALS en FTLD

Een C9orf72 promotor repeat expansie in een Vlaams-Belgische cohorte met aandoeningen van het spectrum frontotemporale lobaire degeneratie-Amyotrofische Laterale Sclerose: een gen identificatie studie.

Lancet Neurology
AUTEURS Robberecht W, Van Broeckhoven C, et al.

Abstract

ACHTERGROND:
Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en Frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) zijn uitersten van een klinisch, pathologisch en genetisch overlappend ziektespectrum. Een locus op chromosoom 9 p 21 is geassocieerd met beide aandoeningen. We richtten ons op het identificeren van het causale gen in deze regio.

METHODEN:
Wij hebben 305 patiënten met FTLD, 137 met ALS, en 23 met FTLD én ALS (FTLD-ALS) en 856 controles uit Vlaanderen (België) bestudeerd; de patiënten geselecteerd uit een ziekenhuisgroep waren negatief voor mutaties in gekende FTLD en ALS-genen. Wij onderzochten ook de familie van een patiënt met FTLD-ALS eerder gekoppeld aan 9 p 21 (familie DR14). We analyseerden 130 kbp op 9 p 21 in vereniging en segregatie studies, genoom sequencing, repeat genotypering en expressie studies om de causale mutatie te identificeren. We vergeleken genotype-fenotype correlaties tussen mutatie dragers en niet-dragers.

BEVINDINGEN:
In de groep met patiënten en controles, werd de single nucleotide polymorphism rs28140707 binnen de 130 kbp regio van 9 p 21 geassocieerd met de ziekte (odds ratio [of] of, 95% CI 1·5-4·7; p = 0·001). De GGGGCC repeat expansie in C9orf72 was volledig ge-co-segregeerd met de ziekte in de familie DR14. De associatie van rs28140707 met de ziekte in de groep van patiënten en controles werd uitgesloten na uitsluiting van de dragers van het GGGGCC. Bij patiënten met familiale vorm, hadden zes (86%) op zeven met FTLD-ALS, zeven (47%) op 15 met ALS, en 12 (16%) op 75 met FTLD de repeat expansie. In patiënten zonder bekende familiale vorm, had één (6%) op 16 met FTLD-ALS, zes (5%) op 122 met ALS en negen (4%) op 230 met FTLD de repeat expansie. Mutatie dragers vertoonden voornamelijk de klassieke vorm van ALS (10 van 11 personen) of de gedragsvariant van FTLD (14 van 15 personen). De leeftijd bij aanvang van FTLD was 55·3 jaar (SD 8·4) in 21 mutatie dragers en 63·2 jaren (9·6) in 284 niet-dragers (p = 0·001); de gemiddelde leeftijd bij aanvang van ALS was 54·5 jaar (9·9) in 13 dragers en 60·4 jaar (11·4) in 124 niet-dragers. Postmortem neuro- pathologische analyse van de hersenen van drie mutatie dragers met FTLD toonde een laag nivo van TDP-43. In de hersenen postmortem was de C9orf72 expressie verlaagd met bijna 50% in twee dragers, in vergelijking met negen controles (p = 0·034). In patiënten met de familiale vorm werd in 14% van de FTLD-ALS, 50% van de ALS en 62% van de FTLD geen bekende genen voor de ziekte gevonden.

INTERPRETATIE:
We identificeerden een pathogene GGGGCC repeat expansie van C9orf72 op chromosoom 9 p 21, zoals onlangs ook gerapporteerd in de twee andere studies. De GGGGCC repeat expansie is zeer penetrant, en verklaart volledig de contributie van chromosoom 9 p 21 bij FTLD en ALS in de Vlaams-Belgische cohorte. De verminderde uitdrukking van C9orf72 in de hersenen suggereert haplo insufficiëntie als een onderliggend ziekte mechanisme. Onbekende genen dragen waarschijnlijk ook bij aan het FTLD-ALS ziektespectrum.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: PubMed