Neuromusculaire effecten van G93A-SOD1 expressie in zebravissen

Sakowski SA, Lunn JS, Busta AS, Oh SS, Zamora-Berridi G, Palmer M, Rosenberg AA, Philip SG, Dowling JJ, Feldman EL.

Abstract

ACHTERGROND:
Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een fatale aandoening met degeneratie en verlies van motorische neuronen. De mechanismen van het motor neuron verlies in ALS zijn onbekend en er zijn geen effectieve behandelingen. Gebreken in de distale axonen en op de motorische eindplaat treden vroeg in de loop van de ziekte op, en zebravissen bieden een veelbelovend in vivo systeem, om cellulaire mechanismen en behandelingen voor deze stappen in de ALS pathogenese te onderzoeken.

RESULTATEN:
We tonen aan dat voorbijgaande genetische manipulatie van zebravissen met expressie van G93A-SOD1, een mutatie gekoppeld aan familiale ALS, resulteert in vroege fouten in motor neuron uitsteeksels en axonale vertakkingen. Dit is in overeenstemming met eerdere rapporten over axonale gebreken van motor neuron in familiale ALS-genen, na knockdown of gekoppeld aan mutant eiwit overexpressie. We tonen ook aan dat upregulatie van groeifactor signalering is geschikt voor het redden van deze vroege fouten, en valideren hierdoor het potentieel model voor therapeutische ontwikkeling. We genereerden stabiele transgene zebravissen lijnen met expressie van het G93A-SOD1 voor het verder karakteriseren van de gevolgen van G93A-SOD1 expressie op neuromusculaire pathologieën en ziekte progressie. Uit gedragsstudie blijkt het bewijs van motor dysfunctie en gedaalde activiteit in transgene ALS-zebravissen. Onderzoek van de neuromusculaire en neuronale pathologie in de loop van de ziekte toont een verlies van neuromusculaire kruispunten en wijzigingen in de motor neuron innervatie patronen aan met progressie van de ziekte. Tenslotte, is motor neuron cel verlies duidelijk later in het verloop van de ziekte.

CONCLUSIES:
Deze opeenvolging van stappen, weerspiegelt de stapsgewijze mechanismen van degeneratie in ALS, en biedt een nieuw model voor de mechanistische ontdekking en therapeutische ontwikkeling voor neuromusculaire degeneratie in ALS.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: PubMed