SOD1 muis helpt onderzoekers de immuniteits-component te identificeren bij ALS

Hoewel ALS gewoonlijk niet beschouwd wordt als een inflammatoire ziekte, draagt de inflammatoire respons bij tot de pathogenese. Met gebruik van het ‘ALS mouse model B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J (002726)’, hierna SOD1 muis model genoemd werd recentelijk het neuroinflammatoire pad blootgelegd dat betrekking heeft op ALS. Dat gebeurde door een team geleid door Dr. Howard Weiner van het departement neurologie van het Brigham and Women’s Hospital van de Harvard Medical School in Boston. Weiner en zijn team gebruikten monoklonale antilichamen om in dat padtraject in te breken en de ALS van de SOD1 muizen af te zwakken. De bevindingen van het team zouden mogelijk nuttig kunnen zijn voor medici om vroege signalen en stadia van ALS te identificeren en dat zou kunnen leiden naar nieuwe ALS-therapieën.

Er werd een neuroinflammatoir padtraject blootgelegd dat een rol speelt
De studie van inflammatoire respons bij neurodegeneratieve ziekten zoals ALS werd verhinderd door het feit dat onderzoekers er niet in slaagden om macrofagen (in feite monocyten: ronde of ovale witte bloedcellen die deel uitmaken van het immuunsysteem) die infiltreren in het centrale zenuwstelsel te onderscheiden van de microglia de residerende micorfagen in het centrale zenuwstelsel. Het team van Weiner vond een marker die een differentiatie kan maken; waar de infiltrerende monocyten Ly6C uitdrukken, drukken de residerende microglia CD39 uit. (Zowel Ly6C en CD31 zijn antilichamen, dat zijn beschermingsstoffen die het lichaam aanmaakt als specifieke afweer tegen vreemde stoffen die binnendringen. Hun werking berust op zeer specifieke interactie met hun doelwit. Na binding met het doelwit blokkeert het antilichaam zijn werking of activeert het het immuunsysteem om indringers of tumoren doelgericht te vernietigen. Voor geneeskundige toepassingen maakt men antilichamen die zich heel specifiek richten op een eiwit dat aan de basis ligt van het ontstaan van een ziekte. Bron VIB: Monoklonale antilichamen) Weiner en zijn collega’s gebruikten die differentiërende markers om daarmee een sleutel neuroinflammatoir padtraject in de SOD1 muis te ontleden Hun uiterst opmerkelijke bevindingen worden hieronder samengevat:

• Vooraf aan de uitbraak van ALS en doorheen de progressie van de ziekte wordt in de SOD1 muizen duidelijk te onderscheiden met inflammatie verbonden microRNA uitbeeldingen uitgedrukt door microglia van het ruggenmerg en de monocyten die in de milt gevormd worden.

• Een maand voor de uitbraak van de ziekte en doorheen de progressie ervan veranderen de proporties van monocyten en microglia in het ruggenmerg van de SOD1 muizen: proportioneel stijgt het aantal bijgehaalde monocyten uit de milt en myeloïde cellen (jonge witte bloedcellen in het ruggenmerg) terwijl residerende microglio in het ruggenmerg proportioneel afnemen.

• Doorheen de progressie van de ALS drukken de microglia van het ruggenmerg meer en meer CCL2 cytokine uit (Een cytokine is een proteïne dat een rol speelt in de immuunafweer, CCL2 trekt monocyten aan naar inflammatie die door weefsel of door kwestuur of door infectie geproduceerd wordt.) De CCL2 trekt Ly6C monocyten uit de milt aan die vervolgens meewerken om meer en meer CCL2 receptor, CCR2 uit te drukken.

• Behandeling met anti-Ly6C antilichamen (mAbs) vermindert pro-inflammatoire genen in monocyten uit de milt en aangetrokken monocyten uit het ruggenmerg, het vertraagt het aantrekken van monocyten uit de milt naar het ruggenmerg, het vertraagt microgliaal en neuronaal verlies in het ruggenmerg, het bewerkt omkering van atrofie in de milt, het vertraagt de uitbraak van de ziekte en het verlengt de levensduur van SOD1 muizen.

• Wat SOD1 muizen valideert als ALS-model zijn precies de inflammatoire fenotypes – met name microRNA uitdrukkingsprofielen –van menselijke CE 14+CD 16 – en muis Ly6C monocytes (die functioneel equivalent zijn).

• De inflammatoire expressieprofielen van MS, een klassieke neuroinflammatoire ziekte, en ALS hebben meerdere aspecten gemeenschappelijk.

Samengevat: Weiner en zijn collega’s toonden aan dat inflammatoire responsen bijdragen tot degeneratie van motorische neuronen in ALS en dat daarom mag verondersteld worden dat het bestoken van inflammatoire monocyten uit de milt met mAbs ALS zou kunnen milderen. Hun bevinding dat monocyten uit de milt een inflammatoir beeld vertonen reeds twee maanden voor de uitbraak van de ziekte laat vermoeden dat inflammatoire profielen gebruikt zouden kunnen worden om vroege signalen op te sporen en daarmee zouden de eerste stadia van de ziekte kunnen geïdentificeerd kunnen worden.

Vertalingen: ALS Liga: Dirk

Bron: The Jackson Laboratory