Doelgerichtheid van monomeer / verkeerd gevouwen SOD1 als een therapeutische strategie voor Amyotrofische Laterale Sclerose

Tanz Centrum voor onderzoek in neurodegeneratieve ziekten en het ministerie van Laboratoriumgeneeskunde en Pathobiologie, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario M5S 3H2, Canada, en Vakgroep Biochemie en medische Biofysica, Ontario Cancer Instituut, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario M5G 1L7, Canada.

Tijdschriftartikelen: Journal of Neuroscience 

Achtergrond

Er is steeds meer bewijs dat de toxiciteit van mutant superoxide dismutase-1 (SOD1) in Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is gekoppeld aan de neiging om te misvouwen en te aggregeren. Immunotargeting van verschillend gevouwen toestanden van SOD1 heeft therapeutisch voordeel in mutante SOD1 transgene muizen. De specifieke regio (s) van het SOD1 eiwit waarop deze immunisatie benaderingen zich richt zijn echter onbekend. Daarentegen hebben we eerder aangetoond met behulp van een specifiek antilichaam [SOD1 blootgesteld dimeer interface (SEDI) antilichaam], dat het dimeer raakvlak van SOD1 abnormaal blootgesteld is in zowel SOD1 mutant transgene muizen en familiale ALS-gevallen geassocieerd met mutaties in het gen SOD1 (fALS1). Hier tonen we de gunstige effecten van een actieve immunisatie strategie met behulp van de SEDI antigene peptide weergegeven op een vertakte peptide dendrimeer gericht op monomeer / verkeerd gevouwen in SOD1 (G37R) en SOD1 (G93A) mutante SOD1 transgene muizen. Immunisatie vertraagde het begin van de ziekte en breide de ziekteduur uit, met de overlevingsduur verhoogd met een gemiddelde van 40 d in SOD1 (G37R) muizen. Belangrijk is dat deze immunisatie strategie de voorkeur gaf aan een Th2 immuunreactie, waardoor zij zich verzetten tegen schadelijke neuro-inflammatoire effecten. Bovendien, de gunstige effecten van immunisatie correleerde met een vermindering van accumulatie van zowel monomeer / verkeerd gevouwen en oligomere SOD1 species in het ruggenmerg, de beoogde doelen van de immunisatie strategie. Onze resultaten ondersteunen dat SOD1 misvouwen / aggregatie een centrale rol in SOD1 ALS-pathogenese spelen en identificeert monomere / verkeerd gevouwen SOD1 als een therapeutisch doelwit voor SOD1-gerelateerde ALS.

Vertaling: ALS Liga: Rudy

Bron: ResearchGate