Immuuntherapie als voorbeeld van translationele geneeskunde

Inleiding
De slogan "de Wetenschap van vandaag, zijn de geneesmiddelen van morgen" vat de essentie van de translationele geneeskunde goed samen. Hoog kwalitatieve wetenschap is als basis voor het begrijpen van ziekteprocessen door de academische wereld aangetoond. De industrie voorziet de knowhow, de geneesmiddelenontwikkeling, de klinische proeven en de marketing. Samen, in een actieve samenwerking tussen de particuliere sector en de universiteiten, zullen ontdekkingen in fundamentele wetenschappen effectiever worden vertaald in geneesmiddelen, die therapieën veranderen en invloed hebben op het leven van patiënten.

Twee recente projecten in translationele geneeskunde worden gepresenteerd in dit nummer van Neurotransmitter. De eerste beschrijft de ontwikkeling van een nieuwe immunotherapeutische strategie voor de behandeling van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), een verwoestende neurodegeneratieve ziekte. Het tweede voorbeeld is afkomstig uit het gebied van de gezondheidstechnologie en beschrijft de ontwikkeling van een robotgestuurd herstelapparaat om de neurorehabilitatie te versnellen na dwarslaesie of hersenschade zoals beroerte.

Beide projecten in translationele geneeskunde zijn geselecteerd en ondersteund door de Zwitserse Bondsraad in 2009 als onderdeel van haar maatregelen rond economische stabilisatie.

Immunotherapie van Amyotrofische Laterale Sclerose
Een gemeenschappelijk onderliggend thema van vele neurodegeneratieve ziekten is de afzetting van pathogene eiwit-aggregaten afgeleid van normaal voorkomende endogene herseneiwitten. In ALS, een van de meest ernstige vormen van motor neuron degeneratie,zijn er twee pathogene eiwit-aggregaten, bestaande uit superoxide dismutase 1 (SOD1) of TAR DNA-bindende protein 43 (TDP-43), die afgezet worden in het ruggemerg van patiënten. Zowel de genetische als de meer frequente sporadische varianten van ALS zijn gekoppeld aan de pathologische oligomerisatie en dysfibrillisatie van fysiologisch SOD1 in pathogene aggregaten. Wanneer ze de getroffen cellen verlaten, kunnen de pathogene eiwit-aggregaten binden met hun fysiologische tegenhangers in onaangetaste, naburige cellen en ze zo dwingen ook pathologische conformaties aan te nemen.

Dit proces van prion-achtige infectiviteit veroorzaakt uiteindelijk de verspreiding van eiwit aggregatie van cel naar cel en de rest van het centrale zenuwstelsel. Na verloop van tijd verslechtert de motor neuron functie en de neurologische status daalt progressief.

In menselijke proefpersonen kan de vorming van nieuwe pathogene eiwit conformaties vergezeld gaan van een humorale immuunreactie, resulterend in de generatie van specifieke B-cellen. Deze coderen antilichamen die, experimenteel, kunnen binden met de pathogene eiwit-aggregaten,deze neutraliseren en deze verwijderen. Dus, recombinante menselijke monoklonale antilichamen, afgeleid van het menselijke B-cel geheugen, met hoge affiniteit en selectiviteit voor geaggregeerd SOD1, vertegenwoordigen een nieuwe klasse van therapeutische antistoffen. Menselijke antilichamen bleken, in picomolaire hoeveelheden, een hoge affiniteit voor SOD1 te vertonen met hoge target specificiteit. De werkzaamheid van de menselijke antilichamen werd getest in transgene muismodellen voor ALS. Deze transgene muizen werden veroorzaakt door een aan familiaal ALS gelinkt gemuteerd menselijke SOD1 transgen en vertonen tekens van zieke motorneuronen gevolgd door progressieve motorneuron degeneratie en dood binnen de vijf tot zes maanden. Intrathecale antilichaam behandeling vertoonde tekens van motor neuron redding, met 70% meer grote motorische neuronen in het lumbale ruggemerg van antilichaam-behandeld muizen in tegenstelling tot transgene muizen. In functionele analyses, vertraagde de behandeling met antilichamen het begin van de gedragssymptomen, zoals blijkt uit de betere prestaties van de motoriek en de verbeterde spieratrofie, dat door een vertraagde daling van het lichaamsgewicht wordt weerspiegeld. Samenvattend hebben recombinante menselijke monoklonale antistoffen tegen SOD1 aggregaten, in vivo, de werkzaamheid om te vertragen, te voorkomen en tekens van motorneuron degeneratie in transgene muismodellen van ALS om te keren.

Vanwege de menselijke oorsprong van hun cDNA, combineren ze 100% menselijk aminozuur sequenties gepaard met natuurlijke menselijke zwaar en lichte ketens met hoge affiniteit en selectiviteit, wat resulteert in een uitstekende kans voor snelle, en ook veilige, therapeutische en klinische vertaling als een behandeling voor ALS patiënten.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Neurotransmitter