Verlies van een eiwit geassocieerd met ALS veroorzaakt mitochondriale wanorde

Houston – Een hormoon-achtige factor, een VAMP-geassocieerd eiwit (VAP) is betrokken in ALS (Amyotrofische Laterale Sclerose) en in de atrofie van de ruggengraatspieren

Recent werden mutaties waargenomen in de menselijke VAP (afkorting in het Engels) in de familiale vorm van ALS, doch de rol van een belangrijk deel van VAP, genoemd ‘Major sperm protein’ of MSP (afkorting in het Engels)  bleef een mysterie tot wetenschappers van de Baylor College of Medecine en de University of Alabama te Birmingham vonden dat het een rol speelt in de energie productie in gestreepte spieren (zoals deze gehecht aan het skelet), gedeeltelijk door het reguleren van de organisatie van mitochondriën (de energiebron van de cellen) en hun functie.

Een verslag van hun werk is verschenen in de recente uitgave van het tijdschrift Developmental Cell.

Mogelijk mechanisme voor ALS
De VAP’s zijn zeer geconserveerde eiwitten die gevonden werden in organismen van gist tot mens. Een deel van het VAP eiwit wordt uitgescheiden uit de cel en wordt het ‘Major sperm protein’ (‘belangrijk sperma eiwit’ of MSP).

“Onze bevindingen geven een mogelijk mechanisme voor de ziekte en één die niet noodzakelijk beperkt is tot dit gen en eiwit,” zegt Dr. Hugo Bellen, professor van moleculaire en menselijke genetica en leider van het programma in ontwikkelingsbiologie in Baylor en een senior auteur van dit artikel.

“ALS is een ziekte van de motorneuronen. De problemen met de motorneuronen lijken eerste gebreken te vertonen aan de synaps (plaats waar zenuwcellen informatie doorgeven) vooraleer ze afsterven.” Bellen is ook een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute.

Pathologie van ALS
In personen die lijden aan ALS sterven neuronen die spieren controleren over het gehele lichaam af. Degenen die de ziekte ontwikkelen verliezen het vermogen om te bewegen, te spreken en zelfstandig te ademen. Uiteindelijk sterven ze. Alhoewel verschillende gebreken van de cel betrokken lijken te zijn bij het afsterven van motorneuronen, zijn mitochondriën betrokken bij de pathologie van ALS. Mitochondriën zijn cellulaire organellen die werkzaam zijn als “krachtcentrales”.

Bellen en leden van zijn laboratorium werden betrokken in de studie wanneer de mogelijkheid werd geopperd dat de genen geassocieerd met VAP een belangrijke rol spelen in de werking van de synaps. Ze kweekten fruitvliegen (Drosophila melanogaster) waar het eiwit ontbrak en vonden geen duidelijk gebrek in de synaptische overdracht. Niettemin is het verlies van dit eiwit dodelijk.

Uit een reeks proeven in fruitvliegen door Dr. Hiroshi Tsuda in het Bellen laboratorium en degene uitgevoerd in de worm C. elegans in het laboratorium van zijn collega, Dr. Michael Miller, een geassocieerd professor van celbiologie te UAB, werd het volgende gevonden:

- Motorneuronen scheiden het MSP domein af, dat zich gedraagt als een hormoon.
- Deze uitgescheiden MSP signalen interageren met twee nieuwe spelers, Robo- en Lar-achtige receptoren aanwezig op het oppervlak van  gestreepte spiercellen. Deze receptoren beïnvloeden de lokalisatie en de patronen van de mitochondriën in de cel, door ze te stabiliseren in de spier.

Taken van behoud, energie metabolisme
De Robo- en de Lar-achtige receptoren waren vroeger reeds gekend (‘growth cone guidance’ receptor pathways) en betrokken bij de begeleing van de groei van axonen tijdens de ontwikkeling. Verrassend vervullen de receptoren ook taken in het volwassen organisme: behoud van mitochondriën en energie metabolisme.

In studies van vliegen en wormen met mutant VAP zijn de mitochondriën in spiercellen klein en ongeorganiseerd, en falen om hun taak in de energie productie te vervullen. Niettemin kunnen deze problemen opgelost worden indien een normale vorm van het gen tot expressie komt, specifiek in hun zenuwstelsel, zegt Bellen.

“Deze neuronale expressie van VAP redt de mitochondriën in de spieren” zegt hij. “Ze kunnen opnieuw vliegen.”

Miller vond een soortgelijke activiteit in de wormen en toonde aan dat de uitgescheiden MSP bonden aan de zogenaamde ‘growth cone guidance’ receptoren, de Robo- en Lar-achtige receptoren in spieren die mitochondriale dynamica beïnvloeden.

Reactiewegen die gemedieerd worden door MSP
Hun werk impliceert een nieuw mechanisme waardoor ALS kan optreden: MSP dat door neuronen wordt uitgescheiden is nodig om energie metabolisme  in spieren te handhaven door mitochondriale organisatie en functie. De reactiewegen die gereguleerd worden door MSP en zijn receptoren kunnen de oorzaak zijn of bijdragen tot de celdood waargenomen bij ALS patiënten.

Andere personen en instituten (bij de redactie bekend (in de engelse versie) hebben meegewerkt aan deze studie.

Glenna Picton

Vertaling: L. Michiels

Bron: HealthCanal