Mapping van genexpressie onthult CYP27A1 als een gevoelig gen voor sporadische ALS

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een progressieve, neurodegeneratieve ziekte gekenmerkt door verlies van bovenste en onderste motorische neuronen. ALS wordt beschouwd als een complexe aandoening en de genome-wide association studies (GWAS) hebben een paar gevoelige loci aangetoond. Echter, nog veel meer causale loci blijven over om ontdekt te worden. Omdat er is aangetoond dat genetische varianten van complexe aandoeningen meer kans hebben om te worden gekoppeld aan eQTLs dan aan frequentie-gelinkte varianten van GWAS platformen, hebben wij een tweetraps genoom-brede screening naar eQTLs gekoppeld aan ALS uitgevoerd. Bovendien hebben we een eQTL analyse toegepast om associatie-loci te finemappen. Expressieprofielen met perifeer bloed van 323 sporadische ALS patiënten en 413 controlepersonen werden onderworpen aan genoom-brede genotypering data. Vervolgens werden gegevens uit een tweetraps GWAS (3,568 patiënten en 10,163 controlepersonen)  gebruikt om eQTLs prioritair te identificeren uit de eerste trap (162 ALS, 207 controlepersonen). Deze prioritaire eQTLs werden overgedragen naar het tweede bloedmonster met zowel genexpressie als genotypering gegevens (161 ALS, 206 controlepersonen). Gerepliceerde eQTL SNPs werden vervolgens getest om associaties te vinden met tweede fase GWAS gegevens om SNPs te vinden gelinkt aan de ziekte, die overbleven na correctie in multiple testing. Wij hebben aldus twaalf cis eQTLs met nominaal belangrijke associaties in de tweede fase GWAS gegevens, geïdentificeerd. Acht SNP-transcript paren met de hoogste significantie  (laagste p = 1 × 10-51, 27) weerstonden multiple testing correctie in de tweede fase en gemoduleerde CYP27A1 genexpressie. Bovendien tonen we aan dat C9orf72 het enige gen in de locus 9p21.2 lijkt te zijn dat is geregeld in cis, die het potentieel van deze aanpak in het identificeren van oorzakelijke genen in associatie loci in ALS aantonen. Deze studie heeft kandidaat-genen geïdentificeerd voor sporadische ALS, met name CYP27A1. Mutaties in CYP27A1 zijn causaal voor cerebrotendinous xanthomatose die zich als een klinische nabootsing van ALS met progressief verlies van de bovenste motor neuronen kan presenteren, waardoor het een aannemelijk gevoelig gen voor ALS wordt.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: http://gbb.eldoc.ub.rug.nl/root/2012/PLoSOneDiekstra/