Evaluatie van de rol van het met FUS/TLS-gerelateerde gen EWSR1 in Amyotrofische Laterale Sclerose

Bron

Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.

Samenvatting

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een fatale neurodegeneratieve ziekte die motorische neuronen aantast. Mutaties in verwante RNA-bindende proteïnen TDP-43, FUS/TLS en TAF15 zijn in verband gebracht met ALS. Deze drie proteïnen delen verschillende functies, waaronder de aanwezigheid van een door bio-informatica voorspeld priondomein, de neiging tot aggregatie in vitro en in vivo en toxische effecten indien ze tot expressie komen in multipel model systemen. Gezien deze overeenkomsten, hebben we als hypothese dat een verwant eiwit, EWSR1 (Ewing sarcoom brekingspunt regio 1), misschien ook vergelijkbare eigenschappen vertoont en daarom kan bijdragen tot de ziekte. Wij rapporteren hier, een analyse van EWSR1 in meerdere functionele testen, met inbegrip van screening op mutaties in ALS patiënten en controles. We hebben drie missense (puntmutaties) varianten van EWSR1 in ALS patiënten geïdentificeerd, die afwezig waren in een groot aantal gezonde controle personen. We hebben aangetoond dat ziekte-specifieke varianten de EWSR1 lokalisatie in motorische neuronen beïnvloeden. We bewijzen ook in meerdere onafhankelijke lijnen, in vitro en in vivo, dat EWSR1 vergelijkbare eigenschappen heeft als TDP-43, FUS en TAF15, met inbegrip van aggregatie gedrag in vitro en het vermogen tot neurodegeneratie in Drosophila. Postmortem analyse van sporadische ALS gevallen toonde ook cytoplasmatische mislocalisatie van EWSR1. Onze studies wijzen samen op een mogelijke rol voor EWSR1 in ALS, bieden een reeks functionele tests om te gebruiken om de rol van extra RNA-bindende proteïnen in de ziekte te beoordelen en een opkomend concept namelijk dat een klasse van aggregatie-gevoelige RNA-bindende proteïnen ruim zou kunnen bijdragen aan ALS en verwante neurodegeneratieve ziekten.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: PubMed