Symposium over het C9orf72-gen

New Orleans, Louisiana (VS),

De ontdekking van het C9orf72-gen is de belangrijkste ontdekking op het gebied van ALS in de afgelopen 20 jaar. Dat vinden wetenschappers die erachter proberen te komen hoe het gen ALS en een verwante aandoening, frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD), veroorzaakt. Om de groeiende kennis over het gen zo wijd mogelijk te verspreiden onder zoveel mogelijk wetenschappers, heeft The ALS Association in samenwerking met The Association for FTLD een symposium georganiseerd in New Orleans op de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Neuroscience, de grootse samenkomst van neurowetenschappers ter wereld.

“Het is een spannende tijd voor onderzoek naar ALS en FTLD, en we zullen veel nieuwe vragen tegenkomen bij het onderzoek naar dit gen,” aldus hoofdwetenschapper van The ALS Association, Dr. Lucie Bruijn. Haar enthousiasme werd gedeeld door de 170 onderzoekers die aanwezig waren op het symposium en van wie velen pas zijn begonnen op dit terrein. Onder hen zijn gevestigde academische onderzoekers, postdoctorale onderzoekers, vertegenwoordigers uit het medische bedrijfsleven en artsen.
 

Wereldwijde belang van het C9orf72-gen
Dr. Rosa Rademakers, als hoogleraar neurowetenschappen verbonden aan de Mayo Clinic in Jacksonville, Florida, en medeontdekker van het gen, beschreef welke vorderingen er zijn gemaakt sinds de ontdekking van het gen, nu een jaar geleden.

Het C9orf72-gen, waarvan de functie nog onbekend is, bevat gewoonlijk een klein aantal sequenties van zes nucleotiden, aangeduid als CCCCGG. Nucleotiden zijn de bouwstenen van genen. Eind 2011 maakten twee onderzoeksteams geleid door Dr. Rademakers en de medicus Bryan Traynor bekend dat een groot gedeelte van de gevallen van erfelijke ALS veroorzaakt werd door een verhoogd aantal (soms wel honderd of duizend maal zoveel) van deze specifieke sequentie.

Uit gedetailleerde analyses van bevolkingsgroepen over de hele wereld is inmiddels gebleken dat het verhoogde aantal CCCCGG-sequenties in het C9orf72-gen verantwoordelijk is voor ongeveer 30%, respectievelijk 44% van alle erfelijke ALS-gevallen in Noord-Amerika en Europa. Ook komt het voor bij ongeveer 5% van alle sporadische (niet-erfelijke) gevallen wereldwijd. Hiermee is het de meest voorkomende oorzaak van ALS. Dezelfde mutatie is ook verantwoordelijk voor 40% van alle FTLD-gevallen.

Ook merkte Dr. Rademakers op dat bij ongeveer 30% van de mensen met deze mutatie symptomen van zowel ALS als van FTLD zichtbaar zijn, waaruit wellicht kan worden geconcludeerd dat de twee aandoeningen twee uiteinden van hetzelfde spectrum zijn (zie verder hieronder).

De leeftijd waarop mensen met een C9-mutatie ALS ontwikkelen kan variëren tussen 27 en 83 jaar. De mutatie wordt vooral in verband gebracht met symptomen die kenmerkend zijn voor ALS, maar sommige patiënten ontwikkelen ook Parkinson-achtige symptomen (trillen, langzame bewegingen, stijfheid) en geheugenproblemen.

Niet iedereen met een erfelijke verhoogde CCCCGG-sequentie blijkt ook daadwerkelijk ALS te ontwikkelen. Het gaat hierbij dan ook om een fenomeen dat bekend staat als onvolledige penetrantie. Hiervan kan sprake zijn als de herhaalde sequentie korter wordt wanneer cellen zich tijdens de groei delen. Vooralsnog bestaat hier echter nog geen zekerheid over.

Onderzoek naar de verspreiding van de ziekte in het lichaam
Dr. John Ravits, professor klinische neurowetenschappen aan de University of California, San Diego, lichtte een model toe waarmee de verspreiding van de ziekte in het lichaam kan worden beschreven. het model houdt rekening met belangrijke nieuwe bevindingen over een aantal neurodegeneratieve ziekten. Hij merkte op dat ALS en FTLD lang waren beschouwd als aparte aandoeningen, maar dat de ontdekking van het C9orf72-gen en de ophoping van het TDP-43-eiwit bij beide aandoeningen er sterk op wijst dat beide aandoeningen verschillende varianten (‘fenotypes’) zijn van hetzelfde ziekteproces. Zelfs ALS kent verschillende fenotypes; bij sommigen begint de ziekte in de ledematen, terwijl bij anderen de ziekte zich voor het eerst in het hoofd manifesteert, in de vorm van spraak- en slikproblemen.

In het model van Dr. Ravits, kan de ziekte op elke willekeurige plek in het centrale zenuwstelsel beginnen. Afhankelijk van deze locatie wordt bepaald welke symptomen het eerst zichtbaar zijn bij de ALS- of FTLD-patiënt. In veel gevallen breidt de ziekte zich dan uit naar de naastgelegen delen van het centrale zenuwstelsel, waardoor ook de symptomen zich uitbreiden. Als de ziekte bijvoorbeeld begint in de zenuwcellen in het ruggenmerg die het rechterbeen aansturen, is het zeer waarschijnlijk dat vervolgens de zenuwcellen die het linkerbeen aansturen worden aangetast, omdat deze zenuwcellen naast elkaar in het ruggenmerg liggen. Naarmate de tijd verstrijkt, wordt het verspreidingspatroon complexer omdat steeds meer delen van het centrale zenuwstelsel worden aangetast.

Deze combinatie van lokaal begin en uiteindelijke verspreiding van de ziekte kan helpen verklaren waarom de meeste fenotypes veroorzaakt kunnen worden door de meeste ALS-genen: In de tijd gezien worden verschillende oorzaken gevolgd door gelijksoortige verspreidingspatronen, die weer leiden tot gelijksoortige ziektebeelden.

Hoe de ziekte zich precies verspreidt in het lichaam is nog niet bekend, hoewel sommige onderzoekers denken dat een verkeerd uitgevouwen eiwit (zoals SOD1 of TDP-43) in de ene zenuwcel ertoe leidt dat ook in de naastgelegen zenuwcel het eiwit verkeerd wordt uitgevouwen. Dit fenomeen is ook bekend bij andere neurodegeneratieve aandoeningen. Een beter begrip van het ontstaan en de verspreiding van de ziekte in het lichaam kan helpen bij de ontwikkeling van therapieën die de verspreiding moeten vertragen of tegenhouden, waardoor het ziekteverloop wordt gestopt.

Is de ophoping van RNA wellicht het probleem?
Dr. Clotilde Lagier-Tourenne presenteerde haar onderzoek naar de manier waarop de C9orf72-mutatie ALS en FTLD veroorzaakt. Bij een gemuteerd gen kan sprake zijn van functieverlies van het eiwit dat door het gen wordt geproduceerd. Er bestaan aanwijzingen dat dit ook gebeurt bij het C9orf72-gen, maar onbekend is nog of dit functieverlies bijdraagt aan het ontstaan van de ziekte.

Steeds meer gegevens wijzen erop dat de mutatie een toxisch effect heeft, die echter niet direct samenhangt met het eiwit, maar met de tussenvorm genaamd RNA. Voordat een eiwit kan worden gevormd, wordt aan de hand van de DNA-sequentie eerst een ‘werkkopie‘ genaakt van een ander molecuul, genaamd RNA. De overexpressie van de CCCCGG-sequentie in het gen leidt tot eenzelfde overexpressie in de RNA-kopie. Wetenschappers denken dat deze overexpressie in het RNA-molecuul de uiteindelijke oorzaak is van het probleem.

Het bewijs voor deze aanname hangt samen met de ontdekking van ophoping van RNA (‘foci’ genaamd) in de kernen van aangetaste cellen. Men denkt dat deze foci grote samenklonteringen zijn van het C9orf72-RNA, dat niet is afgebroken door de processen binnen de cel, maar zich heeft opgehoopt en toxisch is geworden. In het laboratorium van Dr. Lagier-Tourenne worden nu methodes ontwikkeld om deze RNA-foci nauwkeurig te bestuderen om erachter te komen welke nieuwe eigenschappen deze foci bezitten en welke problemen ze kunnen veroorzaken.

Aanwijzingen uit Myotone Dystrofie
Een van de ideeën over deze problemen is afkomstig uit het onderzoek naar een andere neurologische aandoening, myotone dystrofie. Hiervan is bekend dat deze wordt veroorzaakt door een toxische ophoping van RNA. Uit nieuw onderzoek is nu precies vastgesteld op wat voor manier deze ophoping van RNA de ziekte veroorzaakt. Volgens Dr. Maurice Swanson van de universiteit van Florida omsluiten de RNA-foci bepaalde eiwitten die belangrijk zijn voor de ontwikkeling van de cel. Dit leidt vervolgens tot meerdere problemen in verschillende organen. Deze ontdekking heeft de basis gelegd voor de ontwikkeling van nieuwe behandelwijzen voor myotone dystrofie.

“Wanneer ALS-onderzoekers zich nu gaan richten op de vraag of de C9orf72 RNA-foci ook belangrijke eiwitten wegvangen, is het van essentieel belang dat zij een open blik houden,” aldus Dr. Swanson. “Ongetwijfeld zullen zij veel dingen vinden die zich binden aan deze samenklonteringen van RNA. Het vaststellen van wat daarvan belangrijk is en niet, zal tijd kosten”.

Als blijkt dat de ophoping van RNA inderdaad het probleem veroorzaakt bij ALS, dan kan er gezocht worden naar een manier waarop ophoping wordt voorkomen. Dr. Lagier-Tourenne gaf aan dat er reeds voorbereidende onderzoeken zijn gestart om deze aanpak te testen. Hierbij wordt gebruik genaakt van “antisense”-moleculen (moleculen met een omgekeerde DNA-sequentie) die zich binden aan de RNA-moleculen, waarna het afweersysteem van de cel het molecuul opruimt. Verschillende teams zijn bezig deze strategie verder te ontwikkelen.

“De ontdekking van het C9orf72-gen heeft de wetenschapswereld ertoe aangezet te onderzoeken hoe de mutatie tot ziekte kan leiden en hoe nieuwe behandelmethodes kunnen worden ontwikkeld. Wij zijn ervan overtuigd dat onze kennis over dit gen ons zal helpen om uiteindelijk een effectieve behandeling te ontwikkelen voor ALS,” aldus Dr. Bruijn.

Bron: The ALS Association