Onderzoek helpt oorzaak van ALS te ontrafelen

11-04-2014

Madison, Wisconsin (VS), 3 april 2014

Bij onderzoek van zenuwcellen van patiënten met een ernstige neurologische ziekte, heeft een onderzoeker van de University of Wisconsin-Madison een defect aan het licht gebracht in de vorming van eiwitten. Dit defect vormt mogelijk de sleutel tot het ontstaan van amyotrofische laterale sclerose (ALS).

Foto: In deze microscopische opname van motorneuronen in het laboratorium van Su-Chun Zhang, is de kern groen gekleurd en de zenuwvezels rood. Zhang en zijn team van het Waisman Center hebben ontdekt dat een disfunctionerend eiwit in de celkern waarschijnlijk de eerste stap vormt in het ziekteproces van ALS. (Afbeelding: Hong Chen, Su-Chun Zhang/Waisman Center).

ALS leidt tot verlamming en de dood. Volgens The ALS Association lijden er zo’n 30.000 Amerikanen aan ALS.

Sinds de ontdekking van een genetische mutatie bij een kleine groep ALS-patiënten, hebben wetenschappers de mutatie ingebracht bij proefdieren om aan de hand daarvan een middel te vinden waarmee de ziekte kan worden behandeld. Die aanpak heeft nog geen resultaat opgeleverd, aldus Su-Chun Zhang, neurowetenschapper aan het Waisman Center van UW-Madison. Hij is tevens de hoofdauteur van het nieuwe rapport, dat op 3 april is gepubliceerd in het tijdschrift Cell Stem Cell.

Zhang heeft een nieuwe methode gebruikt: hij heeft zieke menselijke cellen onderzocht in laboratoriumschaaltjes. Deze cellen, motorneuronen genaamd, sturen de spieren aan en worden aangetast bij ALS.

Zo’n 10 jaar geleden lukte het Zhang als eerste ter wereld om motorneuronen te produceren uit menselijke embryonale stamcellen. Meer recent heeft hij deze methode uitgebreid door huidcellen om te vormen tot geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS), die op hun beurt weer werden getransformeerd tot motorneuronen.

IPS-cellen kunnen worden gebruikt als “ziektemodel” omdat ze de eigenschappen bezitten van de donor. Volgens Zhang heeft de iPS-methode een belangrijk voordeel ten opzichte van de genetische methode “waarmee alleen de gevolgen van een bekend ziekmakend gen kunnen worden bestudeerd. Met iPS kunnen we cellen van patiënten wegnemen en daarmee motorneuronen kweken die ALS hebben. Daarmee kunnen we op een volledig nieuwe manier kijken naar de fundamentele pathologie van de ziekte.”

In het nieuwe rapport richten Zhang, Waisman-wetenschapper Hong Chen en collega’s hun aandacht op eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de bouw van de transportstructuur binnen de motorneuronen. Via deze structuur,neurofilament genaamd, worden stoffen en cellulaire organen getransporteerd naar de verre uiteinden van de zenuwcel. De lading die getransporteerd moet worden omvat neurotransmitters, die signalen doorgeven aan de spieren, en mitochondriën, organellen die energie produceren.

Motorneuronen die de voetbewegingen aansturen hebben uitlopers van ongeveer een meter lang, en neurotransmitters moeten vanuit het cellichaam over deze gehele lengte worden getransporteerd naar de plek waar ze een signaal moeten afgeven aan de spieren, aldus Zhang. Een patiënt waarbij deze verbinding niet tot stand komt, raakt verlamd; de eerste symptomen van ALS doen zich ook vaak voor in de voeten en de benen.

Wetenschappers weten al langer dat bij ALS sprake is van blokkades in de uitlopers van de zenuwen. Deze blokkades bestaan uit een wirwar van misvormde eiwitten en belemmeren het transport door de zenuwuitloper. Dit leidt uiteindelijk tot het disfunctioneren en afsterven van de zenuwuitloper. Nu is ontdekt wat de bron is van deze blokkades: een tekort aan een van de drie eiwitten waaruit het neurofilament is opgebouwd.

Het neurofilament heeft zowel een structurele als functionele rol, aldus Zhang. “Net zoals de verbindingen, steunbalken en dakspanten van een huis, is het neurofilament de ruggengraat van een cel, maar het verandert voortdurend. Deze eiwitten moeten vervoerd worden vanuit het cellichaam, waar ze geproduceerd worden, naar de verste uithoek van de cel, en moeten dan weer worden teruggebracht om gerecycled te worden. Als de eiwitten niet juist gevormd worden en daardoor niet gemakkelijk vervoerd kunnen worden, klitten ze samen tot een verwarde kluwen die leidt tot een aaneenschakeling van problemen.”

Deze eiwitkluwen werden dan wel aangetroffen bij ALS-patiënten, maar daarmee wisten we nog niet hoe, wanneer of waarom ze ontstaan, zo vertelt Zhang. Maar nu de onderzoekers de beschikking hadden over miljoenen cellen, die allemaal de menselijk ziekte in zich droegen, ontdekte het team van Zhang de oorzaak van deze ophopingen van eiwitten waaruit het neurofilament is opgebouwd. “Wij hebben ontdekt dat ALS wordt veroorzaakt door een fout in een van de stappen in de productie van het neurofilament,” aldus Zhang.

Zhang voegt toe dat “soortgelijke verwarde ophopingen” ook waarneembaar zijn bij Alzheimer en Parkinson. “Het besef dat we bij dit onderzoek naar ALS ook de oorzaak konden vinden van veel andere neurodegeneratieve aandoeningen was zeer opwindend.”

Zhang vertelt dat hij en zijn collega’s bij de bestudering van motorneuronen die waren opgekweekt uit patiënt-eigen stamcellen “een opmerkelijke ontdekking deden. De motorneuronen die we hadden geherprogrammeerd uit huidcellen waren relatief jong, en we zagen dat het eiwitdefect al vroeg optreedt, wat betekent dat dit de meest waarschijnlijk oorzaak is van de ziekte. Dit was nog niet bekend, maar ik denk dat als we in deze vroege stap in het ziekteproces kunnen ingrijpen, we de zenuwcel mogelijk kunnen redden.”

Bij de huidige experimenten heeft Zhang een manier gevonden om de zenuwcellen in de laboratoriumschaaltjes te behoeden voor de ondergang. Nadat zijn team het gen dat zorgde voor de vorming van het defecte eiwit had gemanipuleerd, “zagen de cellen er plotseling weer normaal uit,” aldus Zhang.

Hij voegt daaraan toe dat wetenschappers van de Small Molecule Screening and Synthesis Facility van UW-Madison ook momenteel zoeken naar een manier om zieke motorneuronen te redden. Deze neuronen zijn geproduceerd uit miljoenen stamcellen met behulp van de techniek die Zhang door de jaren heen heeft geperfectioneerd.

Zhang vertelt dat “bibliotheken van kandidaat-geneesmiddelen”, die elk bestaan uit wel duizend of meer van deze middelen, momenteel worden getest. “Dit is zeer opwindend. We kunnen hier direct mee aan de slag. Het basisonderzoek begint nu zijn vruchten af te werpen. Met een ziekte als ALS, is er natuurlijk ook geen tijd te verliezen.”

 

Bron: University of Wisconsin-Madison

Zie ook: The origin of Lou Gehrig´s disease may have just been discovered en What Causes Lou Gehrig’s Disease? Scientists Believe They´ve Found The Answer

 

Share