Pathologische mechanismen die ten grondslag liggen aan TDP - 43 gedreven neurodegeneratie bij FTLD - ALS - spectrum stoornissen.

02-09-2013

Korte toelichting van het onderzoeksartikel door Jonathan Janssens en prof. Dr. Christine Van Broeckhoven.

Jonathan Janssens 1, 2 en Christine Van Broeckhoven 1, 2, *

1 Neurodegenerative Hersenziekten Group, Departement Moleculaire Genetica, VIB, Antwerpen, België
2 Laboratory van Neurogenetics Instituut Born - Bunge, Universiteit Antwerpen, Antwerpen, België
* Overeenkomstige auteur: prof. dr. Christine Van Broeckhoven, PhD, DSc, neurodegeneratieveHersenziekten Group, VIB Departement Moleculaire Genetica, Universiteit Antwerpen -CDE, Universiteitsplein 1, B - 2610, Antwerpen, België,
Tel: +32 3 265 1101, Fax: +32 3 2651112,
E-mail: christine.vanbroeckhoven@molgen.vib-ua.be

Abstract
De aggregatie van verkeerde vouwing van TAR DNA - bindend proteïne 43 (TDP - 43) is een opvallend kenmerk van neurodegeneratieve procedures, waargenomen bij verschillende neurologische aandoeningen, vooral bij meeste patiënten met frontotemporale lobaire dementie (FTLD) en Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).
Een direct oorzakelijk verband met de TDP - 43 hersen proteïnopathie werd aangetoond door identificatie van pathogene mutaties in TARDBP, het codering gen voor TDP – 43, bij ALS-families.
Alhoewel, dat TDP - 43 proteïnopathie ook is waargenomen bij dragers van mutaties in verscheidene andere genen geassocieerd met zowel ALS en FTLD dit toont de belangrijke rol van TDP - 43 in neurodegeneratie aan.
Door accumulerend bewijs richtte het onderzoek zich volop op de belangrijke rol van verzwakt RNA metabolisme en eiwit homeostase.
Deze beschouwing beoogt het benadrukken en bespreken van de huidige kennis over de TDP - 43 gedreven pathomechanismen die leiden tot neurodegeneratie zoals waargenomen in TDP - 43 proteïnopathieën.
Op basis van de complexiteit van de geassocieerde neurologische aandoeningen, is een duidelijk begrip van de essentiële pathologische modificaties cruciaal voor verdere therapeutische interventies.

Introductie
Naast de overlappende klinische symptomatologie, bestaat het gemeenschappelijke pathologische kenmerk bij de meeste van deze patiënten uit TAR DNA - bindend eiwit 43 (TDP - 43), de belangrijkste eiwitten met ubiquitin-gewijzigde cytoplasmatische insluitsels. (ubiquitinated cytoplasmic inclusions)
Tot op heden, is TDP - 43 gekend als een zeer behouden, nucleaire RNA - bindend eiwit betrokken bij de transcriptie en splicing regulatie.
Een groot aantal van de genen lijkt betrokken bij RNA processing en eiwitafbraak trajecten, wat suggereert dat de verzwakking van deze processen centraal kan zijn in de ziekte cascade. De meerderheid van de gecodeerde eiwitten zijn geïdentificeerd als componenten van de pathologische insluitsels, wat de heterogene moleculaire basis van zowel FTLD en ALS benadrukt. De ontdekking van een pathogene GGGGCC ( G4C2 ) repeat expansie mutatie in het gen C9orf72 benadrukt nog meer de betrokkenheid van veranderde RNA trajecten in FTLD / ALS-pathogenese.

Slotopmerkingen
Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het ophelderen van de biologie van TDP - 43 proteïnopathie geassocieerd met neurodegeneratie in FTLD en ALS hoewel de moleculaire en cellulaire mechanismen die leiden tot de ziekte grotendeels onvatbaar blijven.
Op basis van genetische en pathologische bewijs, zijn er momenteel verschillende, opkomende ziekteverlopen waarbij verzwakt RNA processing, eiwit homeostase, TDP - 43 autoregulatie en verbeterde zelf- interactie van TDP – 43 betrokken zijn.
Vandaar dat de etiologie van ALS en FTLD hoogst waarschijnlijk multifactorieel is met verschillende trajecten die convergeren tot een algemeen kenmerk nl TDP - 43 misprocessing.
De brede functionaliteit van de fysiologische TDP - 43 belemmert de identificatie van de ziekte- gerelateerde afwijkingen en vervolgens ook de ontwikkeling van waardevolle therapeutische behandelingen.
Diermodellen waarbij ALS en FTLD stoornissen nagebootst worden, zijn en blijven zeer informatief om nieuwe inzichten te verkrijgen in de TDP - 43 biologie en pathogenese.
Vooruitgang in geïnduceerde pluripotente stamcel ( iPS ) -technologie, zijn zeer leerrijk geweest en kunnen nieuwe mogelijkheden creëren om TDP - 43 - gerelateerde neurodegeneratie processen alsook therapeutische strategieën te bestuderen.
De algemene TDP - 43 pathologie bij ALS en FTLD patiënten suggereert dat trajecten die de TDP - 43 integriteit verstoren, gelijk zouden kunnen zijn bij patiënten met een verschillende klinische, pathologische en genetische etiologie.

De vraag blijft echter, welke ziekteprocessen zijn essentieel om de TDP - 43 - gerelateerde pathogenese aan te drijven?

 
Lees de volledige recensie, online gepubliceerd 29 juli 2013, in Human Molecular Genetics: Pathological Mechanisms Underlying TDP43 Driven Neurodegeneration in FTLD-ALS Spectrum Disorders.

 

Vertaling: ALS Liga: Karla

Bron: Oxford Journals

Share