Wetenschappers creëren nieuwe gentherapietechnologieën, maar zijn die ook nuttig voor ALS?

Een nieuw instrument voor genafgifte zou de efficiëntie van gentherapieën die worden ontwikkeld voor ALS kunnen verhogen. Het adenogeassocieerde virus AAV-PHP.eB, dat werd ontwikkeld door een onderzoeksteam geleid door Benjamin Deverman en Viviana Gradinaru aan het Californisch Instituut voor Technologie, dringt door in het centrale zenuwstelsel, en ook in de daar aanwezige neuronen en astrocyten.

Een afgifte voor motorneuronen bij mensen met ALS? De vector AAV-PHP.eB levert genen af in het gehele hersengebied (bovenste rij) en het ruggenmerg (onderste rij) en dat zowat 2 maal efficiënter dan AAV-PHP.B. Dat blijkt uit een preklinische analyse. Een tweede genafgifte-instrument, gekend als AAV-PHP.S, dat gelijktijdig kan worden toegediend, dringt door in het perifere zenuwstelsel, en dus ook in de spieren. [Met dank aan Chan et al., 2017, Nature Neuroscience. Gereproduceerd met toestemming.]

Sterker nog, de vector, die is afgeleid van AAV-PHP.B, kan volgens een preklinische analyse meer dan 50% van deze cellen overdragen met behulp van op zijn minst 10 maal lagere doses (zowat 4 tot 5 x 10¹² vectorgenomen/kg) en is dus meer geschikt voor klinische toepassingen.

De studie werd op 26 juni gepubliceerd in Nature Neuroscience.

Het genafgifte-instrument, geïdentificeerd door een virusmantelselectiemethode die gekend staat als Cre-recombinasegebaseerde AAV-selectie, is één van het groeiende aantal vectoren dat wordt ontwikkeld om potentiële therapieën af te leveren voor neurologische ziektes in de hersenen en het ruggenmerg (zie nieuws juni 2017). Deze selectiestrategie, gekend als CREATE, is dezelfde benadering die in samenwerking met het pas gestarte Voyager Therapeutics in de buurt van Boston in Massachusetts wordt gebruikt voor de ontwikkeling van vectoren voor een potentiële behandeling van SOD1-gerelateerde ALS. De gentherapie, gekend als VY-SOD101, bevindt zich in het preklinische stadium.

Eerder gebruikten de onderzoekers CREATE om AAV-PHP.B te identificeren, een vector die naar schatting ten minste 40 keer efficiënter is dan het opkomende gentherapie-instrument AAV9 bij de afgifte van genen in de hersenen en het ruggenmerg (Deverman et al., 2016; zie nieuws juni 2017).

Nu hoopt het Cal Tech-team een gentherapie-instrument te creëren dat ook kan worden gebruikt om genen af te leveren aan andere cruciale cellen in de hersenen en het ruggenmerg, waaronder oligodendrocyten. Deze cruciale ondersteunende cellen, die de energievoorziening in motorneuronen onder stressomstandigheden kunnen aanzwengelen, lijden bij ALS ook aan degeneratie, wat kan bijdragen aan de ziekte (zie nieuws juli 2012, april 2013, november 2016; Nave, 2010; Lee et al., 2012; Kang et al., 2013; Ferraiuolo et al., 2016).

Ondertussen ontwikkelen onderzoekers in Frankrijk een nieuwe op genen gerichte benadering om motorneuronentoxiciteit te reduceren bij SOD1-ALS.De op AAV10 gebaseerde strategie, waar een injectie in de hersenen en het vaatstelsel aan te pas komt, schakelt het SOD1-gen uit met behulp van een U7-gemedieerd exonoverslaand mechanisme (zie conferentienieuws mei 2017; Biferi et al., 2017). Volgens een analyse uit 2017 leven SOD1 G93A-muizen dankzij deze benadering meer dan 2 maal langer dan met de bestaande RNA-benaderingen. Momenteel past het team van Barkat deze strategie aan om gentherapieën te ontwikkelen voor C9orf72-ALS, de meest gangbare vorm van de ziekte.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The ALS Research Forum