C9orf72-Poly-GA-DPR: het meest toxische van allemaal?

Geëxpandeerde herhalingen in het C9orf72-gen zijn de meest gangbare genetische oorzaak van ALS die tot nog toe werd geïdentificeerd. Over de reden waarom deze herhalingsexpansie leidt tot C9orf72-ALS wordt nog steeds hevig gediscussieerd. Men gaat er echter meer en meer van uit dat de ziekte wordt gemedieerd door functiewinst- en functieverliesmechanismen.

 
Sterkste vergif? Het dipeptideherhalingseiwit poly(GA) blijkt het meest toxisch te zijn, tenminste als het wordt uitgedrukt in het zich ontwikkelende kuikenruggenmerg [Met dank aan Lee et al., 2017, Human Molecular Genetics onder een CC-BY 4.0-licentie].

Korte eiwitten die worden gesynthetiseerd van deze geëxpandeerde herhalingen zouden kunnen bijdragen aan de motorneuronentoxiciteit in C9orf72-ALS. Daarom ontwikkelt een toenemend aantal wetenschappers behandelingsstrategieën die zich richten op de reductie van de niveaus van deze dipeptideherhalingseiwitten (dipeptide repeat proteins (DPR's)), in de hoop de motorneuronen te kunnen beschermen tegen de ziekte. Volgens een post-mortemanalyse worden er echter vijf DPR's geproduceerd in motorneuronen en glia van mensen met C9orf72-ALS en onderzoekers hebben geen antwoord op de vraag of deze korte eiwitten een sleutelrol spelen in de ziekte en zo ja, welke rol.

Nu meldt een onderzoeksteam onder leiding van Christopher Shaw van King’s College London in Engeland dat het glycine-alaninedipeptideherhalingseiwit 'poly(GA)' een cruciale bijdrage zou kunnen leveren aan neurotoxiciteit – tenminste toch bij het zich ontwikkelende kuikenruggenmerg.

De studie werd op 13 september gepubliceerd in Human Molecular Genetics (Menselijke Moleculaire Genetica).

Het team van Shaw gaf expressie aan elk van de 5 DPR's in het ruggenmerg van het kuikenembryo en vond aan de hand van de TUNEL-analyse dat poly(GA) de hoogste toxiciteit vertoonde – wat leidde tot een verlies van meer dan 50% meer neuronen dan argininerijke DPR's.

 
C9orf72-ALS: motorneuronen slaan tilt? Argininerijke dipeptide-eiwitten zijn zeer toxisch voor neuronen, maar volgens sommige studies komt poly(GA) meer voor en is het stabieler. [Met dank aan Zhang et al., 2014, Acta Neuropathologica onder een CC-BY 4.0-licentie].

De studie bouwt voort op eerder werk dat werd geleid door Leonard Petrucelli van de Mayo Clinic in Florida. Dat werk leidde tot de vaststelling dat de aggregatie van poly(GA)₅₀ in het muizenbrein leidde tot neuronaal verlies in cruciale gebieden die worden aangetast door ALS en ALS/FTD, waaronder de motorische schors en de hippocampus.

Er blijven belangrijke vragen onbeantwoord. Draagt C9orf72-poly(GA) bij aan motorneuronentoxiciteit, onder meer in het ruggenmerg? En is dit korte eiwit het meest toxische DRP als het in dezelfde mate wordt geproduceerd bij mensen met de ziekte?

Intussen richt een groeiend aantal onderzoeksteams zich op CRISPR-Cas9-bewerkingstechnologieën om C9orf72-ALS aan te pakken. Eén van deze strategieën, die wordt ontwikkeld door CRISPR Therapeutics in Cambridge, Massachusetts, in samenwerking met Laura Ranum en Eric Wang van de Universiteit van Florida, wil deze geëxpandeerde herhalingen 'het zwijgen opleggen' of ze eenvoudigweg uitschakelen in het genoom. Deze benadering bevindt zich in het preklinische stadium.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The ALS Research Forum