Meta-analyse van genetische modifiers onthult kandidaten voor gedereguleerde trajecten bij ALS

Samenvatting: Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte die aanzienlijke overlappingen kent met frontotemporale degeneratie (FTD). Er werden mutaties in specifieke genen geïdentificeerd die ALS kunnen veroorzaken bij patiënten of hen er vatbaar voor kunnen maken. De klinische variabiliteit die we vaststellen bij ALS-patiënten suggereert echter dat er nog meer genen zijn die een impact hebben op de pathologie, vatbaarheid, ernst en/of voortgang van de ziekte. Om moleculaire trajecten die betrokken zijn bij ALS te identificeren, voerden we een meta-analyse uit van gepubliceerde genetische modifiers, zowel bij patiënten als bij modelorganismen, en verrichtten we een bio-informatische trajectanalyse. Uit 72 gepubliceerde studies genereerden we een lijst van 946 genen waarvan de perturbatie (1) een impact had op ALS bij patiëntenpopulaties, (2) wijzingen aanbracht in stoornissen in laboratoriummodellen, of (3) stoornissen wijzigden die werden veroorzaakt door gen-ortholoog functieverlies bij ALS. We noemen ze allemaal 'wijzigingsgenen' of 'modifiergenen'. We vonden 727 wijzigingsgenen die eiwitten met menselijke orthologen encoderen. Daarvan werden 43 wijzigingsgenen geïdentificeerd als modifiers van meer dan één ALS-gen/model, wat strookt met de hypothese dat gedeelde genen en trajecten aan de basis van ALS zouden kunnen liggen. Bovendien gebruikten we een bio-informatische analyse gebaseerd op een gen-ontologie om trajecten en geassocieerde genen te identificeren die belangrijk zouden kunnen zijn voor ALS. Voor zover ons bekend, is dit het eerste uitgebreide overzicht van ALS-wijzigingsgenen. Dit werk suggereert dat gedeelde moleculaire mechanismen mogelijk aan de basis liggen van een pathologie die wordt veroorzaakt door verschillende ALS-ziektegenen. Verrassend genoeg werden slechts weinig ALS-wijzigingsgenen getest bij meer dan één ziektemodel. Een beter begrip van genen die wijzigingen aanbrengen in met ALS geassocieerde stoornissen zal de moleculaire trajecten die aan de basis liggen van ALS helpen te verhelderen en bijkomende doelwitten opleveren voor therapeutische interventie.

Kernpunten: Genetische modifiers dragen bij tot de fenotypische variabiliteit van ALS. Er is een uitgebreide lijst opgesteld van genetische modifiers van ALS. Bio-informatische analyse en de resultaten van gedeelde genetische modifiers verbinden ALS-causale genen. Pathologische mechanismen die ten grondslag liggen aan ALS kunnen met behulp van deze benadering mogelijk worden blootgelegd.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: National Digital Science Library