Onderzoekssamenvatting April 2007

Genveranderingen in muismodellen van ALS: enkele verrassingen

Motorneuronen in mutante SOD1 muizen drukken elementen van het immuunsysteem uit in bevindingen die samenvallen met recent bewijs voor afgescheiden giftige SOD1 als een potentieel feit in ALS, volgens onderzoek van Christian Lobsiger, Ph.D., die werkt met Don Cleveland, Ph.D., in het Ludwig Institute aan de University of California, San Diego, en collega’s. Dit onderzoek werd gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences. In minieme hoeveelheden weefsel, die opgenomen werden door een laser, benadrukten de onderzoekers veranderingen in genactiviteiten voor drie paden in de mutante muizen: het serine biosynthetische pad, dat potentieel giftige zenuwboodschappen treft, cytase genen die het immuunsysteem mobiliseren en genen voor pogingen tot herstel van zenuwvezels. Cytase activering, die het immuunsysteem aanspoort om beschadigde cellen te verwijderen, is overduidelijk in de genactiviteiten van de neuronen van mutante SOD1 muizen, en is ook duidelijk in Alzheimer’s en andere neurodegeneratieve ziektes, merkten de onderzoekers op. Deze informatie geeft vitale aanwijzingen in de richting van therapeutische mogelijkheden.

Erythropoietine mogelijk een marker van ALS progressie

Duitse onderzoekers, die samenwerken met Albert Ludolph, M.D., aan de University of Ulm, Germany, hebben bevindingen gepubliceerd in Neuroscience Letters die een rol voor het hormoon erythropoietine (EPO, een stimulans van formaties van rode bloedcellen), suggereren als een marker in ALS progressie. Patiënten die tragere progressie hadden konden onderscheiden worden van snel progressieve patiënten op basis van hun verminderde inhoud van EPO in cerebrospinale vloeistof waarin het brein en het ruggenmerg baden. Geen veranderingen waren evident voor EPO niveaus in het bloed. Deze bevindingen worden ook gerapporteerd op de meeting van de American Academy of Neurology begin mei in Boston.

Nieuwe muis toont paradoxaal versnelde ALS symptomen

Zoals gerapporteerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences, hebben Jeffrey Elliott, M.D., aan de University van Texas Southwestern Medical Center in Dallas, en Giovanni Manfredi, M.D., Ph.D., aan de Cornell University, en collega’s een muis met versnelde ALS symptomen gemaakt, paradoxaal genoeg door het mutante SOD1 proteïne te combineren met een overvloed van zijn normale helper. CCS is de koper chaperon voor SOD1, die het enzym zijn koper molecule verschaft en op die manier de proteïne helpt om zich terdege samen te stellen en naar de correcte cellocaties te gaan. SOD1 mutante muizen ontwikkelen normaal gezien symptomen rond de 180 dagen en sterven rond de 240 dagen, maar de tweeledig-gen muizen toonden symptomen rond dag 11 en de meesten leefden niet langer dan een maand. Mutant SOD1 was aanzienlijk hoger in de mitochondria in de tweeledig-gen muizen dan in normale of ALS modelmuizen, waardoor de rol van deze celorganelle benadrukt wordt.

ALS gelinkte proteïnen interageren in zenuwvezels

Haining Zhu, Ph.D., en collega’s aan de University van Kentucky rapporteerden in de Journal of Biological Chemistry dat de mutante SOD1 proteïne, die verantwoordelijk is voor sommige erfelijke vormen van ALS, kan interageren met het dyneine complex in cellen alsook in transgene dieren. Mutante SOD1 proteïnen en delen van het dyneine proteïne complex verschijnen samen in proteïne afzettingen in het ruggenmerg en de grote beenzenuw in mutante SOD1 transgene muizen, rapporteren ze. Deze associatie tussen de proteïnen zou een trager axonaal transport kunnen verklaren in mutante SOD1 transgene muizen.

Thermische schok proteïne kan een ALS rol hebben

Japanse onderzoekers aan de Kyoto University, die samenwerken met Shun Shimohama, M.D., Ph.D., aan de University van Kyoto, rapporteerden in de Journal of Neurochemistry dat een thermische schok proteïne, Hsp 105, lager in concentratie was tijdens de progressie van symptomen in het SOD1 muis model van ALS, terwijl andere thermische schok proteïnen vermeerderden. Ze vertelden ook dat Hsp 105 de formatie van abnormale bundels van de SOD1 mutante proteïne, in cellen die in het labo gekweekt werden, onderdrukte. De rol van deze celbeschermers werd wereldwijd onderzocht en er zijn nog geen afdoende bewijzen die de ziekte vastprikken op één van deze moleculen.

Serotonine boodschappen geïmpliceerd in trage ALS progressie

De genverandering in SOD1 - de D90A mutatie - die een trage vorm van ALS progressie produceert, bestond samen met een relatief bewaarde functie van de zenuwboodschapper serotonine in patiënten onderzocht door PET scanning, volgens onderzoekers P. Nigel Leigh, Ph.D., Martin Turner, Ph.D., en collega’s in de U.K. en in de Umea University, in Zweden. Serotonine is een zenuwcelboodschapper, die de mogelijkheid kan bieden om de progressie van de ziekte te moduleren, speculeerden de onderzoekers in hun rapport in Neurology.

SOD1 Proteïne verandering beschermt labo cellen tegen intoxicatie

Jeffrey Agar, Ph.D., bij Brandeis, rapporteerde in de Journal of Biological Chemistry dat een verandering aan de mutante proteïne SOD1 (die verantwoordelijk is voor sommige erfelijke gevallen van ALS) de neiging van de proteïne om abnormaal samen te klitten kan verminderen. De oxidatie van het aminozuur op een bepaalde positie (tryptophan op positie 32) in de proteïne lijkt groepeing te promoten zowel voor normale als mutante SOD1. Minder groepering trad op in motorneuronen van muizen gekweekt in het labo, als een ander aminozuur aanwezig is op deze positie, dat minder vatbaar is voor schade van reagerende zuurstof.

Doelbewust genonderzoek faalt in het vinden van ALS factoren

Een internationaal team, geleid door Elizabeth Fisher, M.D., aan het Institute of Neurology in London, rapporteerde in Brain resultaten van een zoektocht naar genvariatie in Britse mensen met ALS. Ze zochten naar varianten in genen, die gekend zijn om betrokken te zijn in vele verdachte gebieden van het ziekteproces, zoals transport van celvoorraden langs de zenuwvezel en stofwisseling van giffen, maar kon geen genen vinden in deze gekende, verdachte paden gelinkt aan de ziekte.

Bij niet Spaanse, Kaukasische mensen kan ALS meer voorkomen

Bryan Traynor, M.D., Orla Hardiman, M.D., en collega’s aan het Beaumont Hospital, Dublin, Ireland, rapporteerden in Neurology dat een systematisch nazicht van de literatuur een lichtjes lager voorkomen van ALS suggereert bij mensen van Spaanse, Aziatische en Afrikaanse origine.

Beschermende genverandering gelinkt aan veranderingen in andere genen.

De Wlds mutatie beschermt muizen tegen verschillende types van motorneuron ziektes. Zwitserse onderzoekers vonden veranderingen in andere genen die de bescherming zouden kunnen uitleggen, zoals gepubliceerd in de Journal of Neurochemistry. Genen, gerelateerd aan de functie van steigers in zenuwvezels en in het bijzonder aan het transport van celmaterialen langs deze banen, werden gezocht en geïdentificeerd door onderzoekers, geleid door Ann Kato, Ph.D., aan de University of Geneva. Zij kruisten Wlds mutante muizen met de pmn muis, een model van een motorneuron ziekte (pmn staat voor progressive motor neuronopathy)), en zochten naar veranderingen in genen in het weefsel dat door laser dissectie werd bemachtigd en in analyse van genontdekking. De resultaten bevestigen de belangrijkheid van axon functies in dit model van motorneuron ziekte, een model dat ook gebruikt wordt om ALS te bestuderen.

Glatiramer niet efficiënt in muismodel van ALS

Christine Haenggeli, M.D., en collega’s aan Johns Hopkins konden geen enkel voorspoedig effect vinden van deze voorgestelde ALS behandeling in muizen die de ziekte modelleren. Zoals gepubliceerd in Neurobiology of Disease, zijn twee verschillende mutante muizen, die vele aspecten van ALS recreëren, niet beter geworden met het vaccin, een hoog moleculair gewicht versie, TV-5010. Glatiramer is efficiënt bij multiple sclerose. Als ze al iets vonden, was het dat het ALS versnelde bij de muizen.

Overlevingspad in neuronen: geen veranderingen in SOD1 muizen

Het Akt pad in ALS toont geen enkele verandering in muizen met een SOD1 mutatie, rapporteerden Italiaanse onderzoekers, die samenwerken met Ettore Beghi, M.D., van het Mario Negri Institute in Milan. Zoals voorgesteld in Molecular and Cellular Neuroscience, toonde het weefsel van het specifieke onderdeel van het ruggenmerg dat aangetast is door ALS, de ventrale hoorn, geen veranderingen in niveaus van verschillende proteïnen in dit pad, aangezien de ziekte progressie maakte bij de muizen.

Vetmetabolisme veranderde in ALS muis model

Jean Philippe Loeffler, Ph.D., aan de Louis Pasteur University, Strasbourg, in Frankrijk en zijn collega’s rapporteerden in de Journal of Lipid Research dat energiemetabolisme in muizen met mutante SOD1 een stijging vertonen in het gebruik van vetten. ALS patiënten tonen ook een versnelde metabolische staat die kan toegeschreven worden aan een hoog vet dieet. In de muizen was het levermetabolisme van vetten normaal, maar de absorptie van vetten van de maag en ingewanden was verhoogd, alsook het ontdoen van vetten van de bloedstroom. Deze metabolische verschuiving staat waarschijnlijk borg voor het beschermende effect van diëtische vetten in dit model, concludeerden de onderzoekers.

Cognitieve aspecten van ALS demonstreren een continuüm

In een serie van 30 ALS patiënten, die zich presenteerden in een multidisciplinaire kliniek, traden cognitieve veranderingen op in een continuüm van normaal tot mild tot beschadigd, volgens een rapport door Catherine Lomen-Hoerth, M.D., Ph.D., en collega’s aan de University of California, San Francisco, in Archives of Neurology. De helft van de patiënten waren cognitief normaal, en de rest had indicaties van Alzheimer. De patiënten varieerden in leeftijd van 27 tot 80 jaar. De aanwezigheid van cognitieve beschadiging in ALS zal in detail bediscussieerd worden in juni op de tweede internationale conferentie rond dit topic, bijeengeroepen in Ontario, Canada.

TDP-43 nog altijd een mysterieus proteïne

Virginia Lee, Ph.D., Manuela Neumann, M.D., en collega’s aan de University of Pennsylvania en Ludwig-Maximilians University in München, publiceerden in Acta Neuropathologica over de mogelijke rol van de nieuw geïdentificeerde proteïne in frontotemporale lobaire degeneratie en ALS, genaamd TDP-43. Ze vonden geen enkel bewijs dat deze tot nog toe mysterieuze proteïne een rol speelt in het correct overbrengen van genen, zoals initieel werd gesuggereerd.

Eerder in dit verslag (Acta Neuropathol, 2007 Feb 27) rapporteerden Hitoshi Takahashi, M.D., en collega’s aan de University of Niigata, Japan, over brein en ruggenmerg van 4 gevallen van erfelijke ALS, twee met SOD1 mutatie, alsook 3 gevallen van sporadische ALS en 3 controle onderwerpen. Afzettingen waren duidelijk positief voor TDP-43, maar de zogenaamde Bunina body groepen waren negatief voor dit proteïne. Patiënten met SOD1 mutatie hadden geen TDP-43 in de aggregaten. Desalniettemin hadden de gliale cellen afzettingen die TDP-43 bevatten in alle gevallen van ALS.

ALS Patiënten tonen veranderde emotionele reacties

Niels Birbaumer, Ph.D., en collega’s aan de University of Ulm, Duitsland, rapporteerden in het Journal of Neurology dat ALS patiënten verminderde opwinding tonen bij gelaatsuitdrukkingen, die emoties tonen in de buitenste insula, een breinregio gelinkt aan het verwerken van aversieve stimuli. ALS patiënten lijken een veranderde gevoeligheid te hebben tegenover sociaal relevante emotionele kenmerken, een eigenschap die aanwezig is bij frontotemporale lobaire degeneratie.

ALS en FTLD: patiënt met ALS familiegeschiedenis toont progranuline mutatie Een internationaal team, geleid door Jordan Grafman, Ph.D. aan de National Institutes of Health en Bernardino Ghetti M.D., aan de University of Indiana, Indianapolis, rapporteren in Neurology, over het feit dat ze ontdekt hebben dat een patiënt met symptomen van frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) een progranuline genverandering had, en ook een familiale geschiedenis van ALS. Deze bevinding suggereert dat ALS misschien geproduceerd wordt door een verandering in de functie van de progranuline proteïne, zoals dit het geval is voor sommige instanties van FTLD.

Stamcel implantaat helpt SOD1 mutante muis

Italiaanse onderzoekers, die samenwerken met Giacomo Comi, M.D., University of Milan , rapporteerden in Brain dat het plaatsen van stamcellen, ingebracht om motorneuronen te worden, de overleving van muizen, die een mutatie naar de SOD1 proteïne hadden - een genverandering verantwoordelijk voor sommige erfelijke gevallen van ALS - met enkele weken verlengde.

Bron: www.alsa.org

Vertaling: Joke Mulleners