Onderzoekssamenvatting Februari 2006
18-03-2006
Gen voor FTLD en ALS
Onderzoekers doen melding over een nieuw gebied op chromosoom 9 dat in verband kan gebracht worden met ALS en FTLD, een vorm van cognitieve verandering die samen kan voorkomen met MND ( Motor Neuron Disease )
Een ander onderzoeksteam beschreef ook een gelijkaardig gebied op chromosoom 9 bij een afzonderlijke familie die verbonden waren door ALS en FTLD.
Cognitieve verandering en ALS
Een onderzoeksteam publiceerde de kenmerkende combinatie tussen cognitieve verandering en ALS. Een studie met ALS patiënten, een deel met FTLD en de andere zonder, toont aan dat diegenen met de cognitieve verandering tweemaal minder de raad opvolgen om ondersteunende beademing te gebruiken en een voedingssonde te laten plaatsen. De overleving van patiënten met zowel FTLD en ALS is korter, gemiddeld 2 jaar in vergelijking met 3 jaar voor de anderen, vooral bij bulbair begin. Het team verkreeg deze resultaten door 53 patiënten met ALS en 23 patiënten die leden aan zowel ALS en FTLD te volgen.
Verandering van het Angiogenin gen in bepaalde ALS gevallen
De mutatie van de proteïne angiogenin speelt een rol in bepaalde gevallen van ALS. Angiogenin speelt een rol in de reactie van de lichaamweefsels op zuurstoftekort. Mutaties in de gencode voor angiogenin kwamen voor bij mensen met ALS in de familie, evenals bij sommige mensen met sporadische ALS, die geen gekende verwanten hadden met de storing. Een hoger dan verwacht percentage van het grote aantal bestudeerde patiënten had een bulbair ontstaan van de ziekte. Angiogenin heeft gelijkaardige patronen als dat van een andere proteïne die antwoord op verminderde zuurstof en ook betrokken is bij ALS, het welbekende VEGF. VEGF en ook angiogenin worden uitgedrukt in de motorneuronen. Een gentherapie gebaseerd op VEGF wordt ontwikkeld voor klinische testen.
Nieuw gen voor neuropathie
Onderzoekers hebben een nieuw gen ontdekt dat is gemuteerd in sommige families met een erfelijke vorm van neuropathie. Deze storing, de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), veroorzaakt door een verandering in de genen bij drie families die een zeldzame vorm van deze erfelijke storing hebben. Het internationale onderzoeksteam, geleid door professor Vincent Timmerman van de Universiteit van Antwerpen, identificeerden de exacte genetische verandering die verantwoordelijk is voor de ziekte bij deze patiënten, zoals één van de drie fouten in de codering. De mutaties wijzigen een proteïne, genaamd tyrosyl-tRNA synthetase die aanwezig is in de zenuwuiteinden. De neuropathie vloeit voort uit een verlies van de myelinisolatie rond de zenuwen die leiden van het ruggenmerg tot aan de weefsels, of het kan ook toe te schrijven zijn aan het afsterven van de axons, de lange zenuwvezels. Bij ALS treden er ook veranderingen op in de axons die naar de spieren lopen en schijnbaar afsterven. Zoals bij ALS, wordt CMT nu ook gelinkt aan verschillende gemuteerde proteïnen, en net als bij ALS veroorzaken de veranderingen in de verschillende proteïnen een opmerkelijk gelijkaardig ziektebeeld bij CMT.
Veelbelovende biomarkers voor ALS
Een onderzoeksteam van de Mount Sinai School of Medicine in New York stelde veelbelovende biomarkers voor ALS voor. Er zijn drie proteïnen geïdentificeerd die in beduidend lagere concentraties werden aangetroffen in het cerebrospinale vocht van 26 ALS patiënten in vergelijking met 21 gezonde individuen. Deze resultaten werden nog eens bevestigd in een bijkomende studie met 13 ALS patiënten en 25 controlepersonen. Één van de proteïnen die het team voorstelt als biomarker voor ALS is cystatin C, een proteïne die ook al werd ontdekt door een onderzoeksteam dat gefinancierd werd door de ALSA, in een project om biomarkers voor ALS te vinden. Een andere potentiële biomarker die werd geïdentificeerd maakte deel uit van de neurosecretory proteïne, afgekort tot VGF. De derde biomarker was in een te geringe hoeveelheid aanwezig om hem te identificeren.
Muismodel waar ALS zich ontwikkeld op prille leeftijd
De muizen die veranderingen hebben in de beide kopieën van het gen dat muteert op prille leeftijd, tonen een verlies van cellen in de kleine hersenen, dat is een deel van het brein dat de bewegingen coördineert. De muizen hebben ook schade opgelopen in het ruggenmerg dat een cellulaire reactie van de steunende cellen (glia) vertoond. Blijkbaar beïnvloedt de verandering het transport van de leveringspakketten binnen de cellen, een proces dat momenteel in andere modelsystemen met betrekking tot ALS wordt onderzocht.
Nieuw medicijn voor glutamaat wordt getest in ALS muizen
Muizen met de SOD1 mutatie vertonen verminderde hoeveelheden van een glutamaatreceptor subeenheid ( subeenheid GluR2 AMPA ). De AMPA receptor houdt de calciumionen in de juiste verhoudingen binnen de neuronen. Momenteel wordt er een nieuw onderzoeksmedicijn uitgetest, ZK 187638, die blokkeert de AMPA receptor en moet de overlevingstijd van de SOD1 mutantmuizen verlengen.
CNTF, Axon dynamica en ALS
Onderzoekers weten dat de zenuwvezels die sneller vermoeid geraken kwetsbaarder zijn bij ALS. Er wordt nu een therapeutische strategie ontwikkeld op basis van deze eigenschap van de ziekte. De trofische factor CNTF ( cilaire neurotrofische factor ) kan helpen om de snel vermoeide zenuwvezels te beschermen. Deze bepaalde types zenuwvezels slagen er niet in om het transport van hun moleculaire levering op een doeltreffende manier te ondersteunen. Deze bevindingen werden verkregen bij muizen met twee verschillende mutaties aan de SOD1 proteïne.
Betere leveringsmolecule voor gentherapie
Onderzoekers hebben betere versies van de virale afleveraars bedacht die therapeutische genen in de cellen moeten brengen. Ze hebben een manier ontwikkeld rond de mogelijke inactivering van de zogenaamde virale vectoren door willekeurige mutaties in de vectoren op te nemen zodat het immuunsysteem van de patiënt hen waarschijnlijk minder snel zal herkennen en buiten werking zal stellen. De adenovirale vector ( AAV ) die vaak in het preklinische werk met gentherapie wordt gebruikt is een gemeenschappelijk maar ongevaarlijk virus waar vele mensen mee besmet zijn, zodat hun immuunsystemen reeds klaarstaan om andere AAV moleculen af te weren. De verbeterde virale vectoren zouden nuttig kunnen zijn in de pogingen om nieuwe therapieën voor ALS te bedenken.
Techniek om de genuitdrukking te controleren
Zwitserse onderzoekers hebben een manier bedacht om geïntroduceerde genen te kunnen in en uitschakelen. Alle componenten om het lezen van het gen te controleren worden opgenomen in één enkele virale factor. Deze aanpak zou voor gentherapie evenals voor therapeutische strategieën van onschatbare waarde kunnen zijn om een gen tot zwijgen te brengen door RNA onderdrukking. Het zal de onderzoekers ook toelaten om een gen aan te zetten in een bepaalde plaats van het lichaam. De onderzoekers demonstreerden de techniek door onder strenge controle een geïntroduceerd gen in muizen de cellen opdracht te geven de proteïne GDNF aan te maken. Deze zenuw verzorgende factor wordt onderzocht als therapeutische strategie voor ziekten zoals Parkinson en ALS.
Vertakte cellen en ALS
Vertakte cellen zijn immune cellen die andere delen van het immuunsysteem stimuleren. Onderzoekers uit Houston hebben aangetoond dat deze cellen een rol in ALS zouden kunnen spelen, als hun aantal vermeerderd in het ruggenmergweefsel van de patiënt. Bij SOD1 muizen verhoogde het aantal vertakte cellen in het ruggenmerg juist voor de eerste symptomen zich manifesteerden. De productie van een immune aangeworven molecule, een aangetrokken proteïne mcp-1 genaamd, wordt ook vermeerderd zelfs wanneer de muizen nog zeer jong zijn, lang voor er enig teken van microglia activiteit in de muizen waar te nemen is. De onderzoekers zeggen dat dit een aanwijzing is van een zeer vroeg ziekteproces in de dieren.
Ziektekenmerken bij SOD1 mutantratten
Onderzoekers in Tokio hebben een uitvoerige reeks metingen die kenmerkend zijn voor een ratmodel van ALS gestandariseerd om de progressie van de ziekte te kunnen bepalen en het succes van de behandeling te kunnen meten. De rat die de SOD1 mutatie uitdrukt, heeft verschillende plaatsen van ziektebegin zoals bij menselijke ALS. Deze zorgvuldige beschrijving van het traject die de ziekte volgt in de rat die de mutatie uitdrukt ( een verandering van aminozuur bij positie 93 in SOD1 dat wordt afgekort als G93A ) verstrekt ons een waardevol hulpmiddel voor toekomstige experimenten om potentiële ALS therapieën te testen.
Een ander Japans team publiceerde de details van de veranderingen in het weefsel bij ratten met twee verschillende mutaties in de SOD1 proteïne, G93A en H46R. De tekens van desintegratie van de motorneuronen lijken sterk op die van ALS bij mensen. De motorneuronen hebben abnormale ophopingen die lijken op de zogenaamde Lewy-lichamen in de Ziekte van Parkinson. De astrocytes in het ruggenmerg van de ratten vertonen de zogenaamde hyaline opname, of proteïneophopingen, die identiek zijn aan die in menselijke familiale ALS.
Muizen met verschillende SOD1 mutaties : gemeenschappelijke eigenschappen
Zweedse onderzoekers tonen aan dat de gemeenschappelijke eigenschappen voor muizen met verschillende mutaties aan SOD1, misvormd SOD1 is die gewoonlijk de molecule in een stabiele vorm houdt. Muizen met verschillende gemuteerde versies van menselijk SOD1, in het eindstadium van de ziekte, tonen tot een 35-vouwen verschil in hun cellen afhankelijk van de hoeveelheid mutant SOD1 die aanwezig is. Ondanks het verschil in de productie van de mutantproteïne, wordt een gelijkaardige hoeveelheid abnormale proteïneophoping verzameld in het ruggenmerg van de dieren. Op blaasjes lijkende formaties binnen de cellen, vacuolen genaamd, verschijnen in muizen met hoge waarden aan SOD1 productie maar niet in muizen met lage waarden van de mutantproteïne. De onderzoekers stellen dat de vacuolen eenvoudig betrekking hebben tot de hoge waarden van de proteïne en geen belangrijk deel zijn van de giftigheid in ALS.
Witte bloedcellen in SOD1 muizen
Het aantal witte bloedcellen verminderd in de SOD1 mutantmuizen aan het einde van de ziekte, dat doet veronderstellen dat het immuunsysteem mogelijk betrokken is bij de ziekte.
Bron : www.alsa.org
![Share](/sites/all/modules/addtoany/images/share_save_171_16.png)