DOOR AMY MADSEN

Door gebruik te maken van stamcellen bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, kunnen potentiële therapieën — zoals het molecuul kenpaullone — getest worden op zieke menselijke cellen met ALS alvorens door te gaan naar klinische proeven

Artikel hoogtepunten:
• Een team van onderzoekers heeft, met behulp van een screeningsmethode op basis van stamcellen, een klein molecuul, kenpaullone, geïdentificeerd als potentiële therapie voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

• Het molecuul lijkt te werken door remming van de activiteit van twee proteïnen-GSK3 en HGK – die potentiële therapeutische doelen in ALS zouden kunnen zijn.

• De studies werden mogelijk gemaakt door recente wetenschappelijke vooruitgang waardoor wetenschappers grote aantallen zenuwcellen uit stamcellen kunnen genereren.

• De bevindingen laten zien hoe het "model van een ziekte in een labschaaltje" het de wetenschappers mogelijk maakt om veelbelovende kandidaat medicijnen te testen op zieke menselijke cellen met ALS vooraleer deze verder te testen in menselijke klinische proeven.

 

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: MDA/ALS Newsmagazine

Reinventing drug discovery: Beloftevol geneesmiddeldoelwit voor ALS

 

Met behulp van een op een nieuwe stam-cel gebaseerde screening technologie met de mogelijkheid van heruitvinden en zeer kostenbesparende manier nieuwe geneesmiddelen worden ontwikkeld, hebben de onderzoekers van het Harvard Stem Cell Instituut (HSCI) een doeltreffendere samenstelling gevonden om de neuronen te beschermen die gedood worden door Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) dan twee drugs die in menselijke klinische proeven mislukten nadat honderden miljoenen dollars hiervoor waren geïnvesteerd.

De nieuwe stamcel onderzoekstechniek ontwikkeld door Lee Rubin, lid van het Uitvoerende Comité van HSCI en professor Harvard’s afdeling Stamcel en Regeneratieve Biologie, voorspelde met succes dat de twee drugs die uiteindelijk niet door het derde en definitieve stadium van het testen op de mens, in feite, mislukte. 

„Het is een diep, donker geheim van medicijn onderzoek dat zeer weinig medicatie werden getest op menselijk-zieke cellen alvorens te worden getest op een levend persoonvertelde Rubin, hoofd HSCI - programma in translationele geneeskunde.

„Wij waren geïnteresseerd in het idee om de stamcellen te gebruiken om die situatie te verbeteren.“

Het model van Rubin is gebaseerd op een test ontwikkeld door Kevin Eggan, lid HSCI Hoofdfaculteit, welke aantoonde dat het mogelijk was om een neuron-gebaseerde ziekte in een laboratoriumschaal te vervangen met stamcellen gebruikt die de genen van patiënten met de ziekte.

In een document vandaag gepubliceerd in het Stamcel Cel tijdschrift, omschrijft Rubin hoe hij en zijn collega's hun nieuwe methode van stamcel-gebaseerde drugontdekking op ALS toepasten. De ziekte wordt geassocieerd met de progressieve dood van motorneuronen, die informatie tussen de hersenen en de spieren overbrengen. Aangezien de cellen sterven, ervaren mensen met ALS verzwakking van de ledematen met zeer snel verlamming en ademhalingsproblemen. De ziekte komt vooral voor op latere leeftijd. Tien percent van gevallen is genetisch bepaald, maar voor de meeste patiënten is er geen bekende oorzaak.

Laboratorium van Rubin begon door eerst de ziekte op muizen te bestuderen, door miljarden motorneuronen van cellen van de muis embryonale stam te kweken, halve normaal en half met een genetische verandering waarvan geweten is dat ze ALS veroorzaken.

De onderzoekers verhongerden de cellen van voedingsmiddelen en onderzochten 5.000 drug-achtige molecules welke de motorneuronen levend zouden houden.

Verscheidene successen werden geïdentificeerd, maar de molecule die het best het leven van zowel normale als ALS motorneuronen verlengde was kenpaullone, bekend voor het blokkeren van de werking van een enzym (gsk-3) dat verscheidene cellulaire processen aan en uit schakelt, met inbegrip van de celgroei en dood. „Schokkend, deze molecule houdt cellen beter in leven dan de standaard kweek medium dat iedereen motorische neuronen binnen houdt,“ zei Rubin.

Kenpaullone bewees zijn doeltreffendheid in verscheidene vervolgexperimenten die de neuronen van de muismotor in situaties van bepaalde dood zetten. Overleving van het neuron steeg in aanwezigheid van de molecule hetzij de cellen geprogrammeerd om waren te sterven hetzij in een giftig milieu geplaatst.

Na verder onderzoek,ontdekt Rubin’s laboratorium de sterkte van kenpaullone zijn capaciteit in het verhinderen van HGK - een enzym dat een ketting van reacties veroorzaakt die tot de dood van het motorneuron leidt. Dit enzym was niet eerder beschouwd als belangrijk in de motorische neuronen of geassocieerd met ALS, markeren de ontdekking van een nieuw medicijn doel voor de ziekte.

„Ik denk dat de stamcel schermen nieuwe samenstellingen zullen ontdekken die nooit voordien door andere methodes zijn gevonden,“ zei Rubin. „Ik ben opgewonden te denken dat ooit één van hen eigenlijk goed genoeg zou zijn voor klinisch onderzoek.“

Om te weten te komen of kenpaullone werkt bij zieke menselijke cellen, stelde het laboratorium van Rubin geduldige motorneuronen en motorische neuronen gekweekt van menselijke embryonale stamcellen aan de molecule bloot, evenals twee drugs die positief waren bij muizen maar mislukten in fase III menselijke klinische proeven voor ALS. Nogmaals, kenpaullone verhoogde de kans op neuronenoverleving, terwijl één drug weinig reactie gaf, en de andere drug er niet in slaagde om even welke cellen levend te houden.

Volgens Rubin, vooraleer kenpaullone als medicijn gebruikt zou kunnen worden, zou het een wezenlijke moleculaire verandering vergen om het beter in staat te stellen cellen te richten om zijn weg te vinden in het ruggemerg zodat het motorische neuronen kan activeren.

„Dit is een soort van bewijs van principe op het doe-vermogen van dit alles,“ zei hij. „Ik denk dat het mogelijk is deze methode te gebruiken om nieuwe medicijnen te ontdekken en aan prevalidate samenstellingen op echte menselijke ziektecellen te onderzoeken alvorens het in klinisch onderzoek te zetten.“

Ondertussen, zijn de volgende stappen van Rubin blijven zoeken naar betere medicijn achtig- samenstellingen die HGK kunnen verhinderen en zo de overleving van het motorneuron te verbeteren. Hij gelooft dat de nieuwe informatie die met dit onderzoek naar voren komt voor academia en de farmaceutische industrie nuttig zullen zijn.

„Deze verkennende onderzoeken zijn moeilijk te financieren, als lid van HSCI“ - die een deel van de financiering verstrekte - „maar absoluut essentieel,“ zei Rubin.

Meer informatie: De Stamcel cel, Yang et al.: „een klein Molecule onderdeel in de Stam cel-Afgeleide Neuronen van de Motor identificeert een Overleving Bevorderend de verhindering van het Kinase als Kandidaat Therapeutisch voor Amyotrofische Laterale Sclerose.“

 

Vertaling: Marina

Bron: Medical Xpress