Stapje per stapje geraken wij er wel

Het was een gedachtewisseling op hoog niveau. Op 8,9 en 10 maart verzamelden onderzoekers die door het Packard Center gesteund worden zich in het Baltimore Marriott Waterfront om de bevindingen van hun onderzoek gedurende het afgelopen jaar voor te stellen en in discussie te stellen. In tegenstelling tot vorige jaren bracht het symposium zowel wetenschappelijk werk in laboratoriumomgeving als zuiver klinisch onderzoekswerk. Piera Pasinelli de directeur van Packard Science stelde op de openingsdag dat laboratorium onderzoek en klinische trials onderling verrijkende informatie voortbrengen. Piera voegde er aan toe dat elk perspectief leert van het ander, wetenschappers zullen sneller in de richtingen gaan van het vinden van beloftevolle therapeutische doelwitten die kunnen uitgewerkt worden tot medicamenten voor ALS.

Pasinelli zegde verder: “Het doel van Packard is altijd geweest om nieuwe ontdekkingen aan te brengen en die zo snel mogelijk dichter naar de klinische omgeving te leiden. Door het aanmoedigen van die samenwerking en gedachtewisseling tussen clinici en laboratorium wetenschappers willen wij de meest beloftevolle wetenschappelijke ideeën sneller onder de aandacht van clinici brengen. Omdat basis wetenschap en klinische mekaar informatie bijbrengen is deze uitwisseling vruchtbaar om toegepaste strategieën in lab en kliniek te verfijnen.

Onderzoeksuitbreiding..

De meest betekenisvolle doorbraak in het ALS onderzoek van de laatste jaren was misschien de ontdekking van de uitbreiding door herhaling op chromosoom 9, bekend als C9ORF72, die mede door Packard wetenschapper Bryan Traynor werd ontdekt. Het is de meest voorkomende genetische oorzaak van familiale ALS in Noord Amerika. De identificatie van honderden kopieën van een herhalende zes DNA basenparen lange sequentie was een mijlpaal, maar zoals zo veel belangrijke wetenschappelijke ontdekkingen bracht het meer vragen dan antwoorden aan. Hoe kan de verstoring door het C9ORF72 gen leiden nu precies naar ALS? 

Hoewel er sinds de ontdekking van de C9ORF72 herhaling slechts zes maanden zijn verlopen zijn er al meerdere Packard wetenschappers al hard aan het werk om te achterhalen wat het gen doet en hoe het mede oorzaak is van ALS. Op dit ogenblik nemen onderzoekers aan dat de herhalingsexpansie van C9ORF72 degeneratie van motorische neuronen veroorzaken ofwel omwille van het feit dat de herhalingsexpansie het gen belet om een eigen belangrijke taak uit te voeren of omdat de expansie zelf de motorische neuronen beschadigd. Om op die vraag te kunnen antwoorden zullen de onderzoekers een dierlijk C9ORF72 model moeten creëren, en dat zal wellicht een zware taak worden.

Thomas Cooper van de Baylor School of Medicine zette de toon voor het symposium door de ontdekking van C9ORF72 te bekijken vanuit het standpunt van myotone dystrofie (MD), de tweede meest voorkomende type van Musculaire Dystrofie. MD werd in verband gebracht met herhalingsexpansies zoals C9ORF72. Cooper legde uit dat de toxiciteit van de spiercellen waarschijnlijk volgt uit problemen met RNA splicing, een verandering van genetische informatie van RNA na transcriptie. Cellen maken typisch proteïnen in een onafgewerkte vorm die bij wijze van spreken uit mekaar moet geknipt worden om daarna weer aan mekaar geplakt te worden. Bij MD wordt dat proces doorkruist door herhalingsexpansies waaruit uiteindelijk de ziekte ontstaat. Cooper suggereerde dat iets gelijkaardigs zou kunnen voorvallen bij patiënten met de C9ORF72 expansie.

Andere wetenschappers merkten op dat ook andere proteïnen met herhalingsexpansies aan ALS zouden kunnen toegewezen worden, alhoewel hun potentiële verwantschap bestudeerd dient te worden voordat wetenschappers stellige conclusies kunnen publiceren.

De rest van de ijsberg

De symptomen van ALS vormen het spreekwoordelijke topje van de ijsberg. Op het moment dat een patiënt de ALS diagnose krijgt is de degeneratie van de motorische neuronen wellicht al jaren lang, en waarschijnlijk nog veel langer, bezig. Wetenschappers weten dat niet omdat de allereerste symptomen van de ziekte jarenlang onopgemerkt kunnen blijven. Om ALS te kunnen begrijpen dienen wetenschappers op te sporen wat er precies verkeerd begint te gaan en hoe dat dan komt. 

De Packard wetenschappers zijn begonnen met de studie van het pre-symptomatische fase van ALS – de periode die ligt tussen de uitbraak van de ziekte en het opduiken van de symptomen ervan. Daarvoor dienen wetenschappers mensen op te volgen die het risico lopen om door familiale ALS te worden getroffen en meer bepaald de cellulaire en andere veranderingen die in die mensen plaatsvinden opmeten in tijd en in voorkomen.

Zij hopen ook om biomarkers te ontwikkelen die het begin van de ziekte aantonen en die de eerste progressie ervan.

Van vliegen en vissen

Dierlijke modellen zijn cruciaal voor de studie van ALS. Naast ratten en muizen richten onderzoekers zich meer op andere, minder knuffelbare, dieren zoals fruitvliegen, wormen en zebravissen. Packard onderzoekers stelden wetenschappelijke doorbraken voor die gerealiseerd werden met dat ander gedierte. De fruitvlieg werd gebruikt voor de studie van de pathogene effecten van twee verschillende mutaties die met ALS in verband werden gebracht.

Met wormen werd aangetoond hoe de normale versie van het TDP43 gen werkt. Wetende hoe TDP43 werkt bij gezonde dieren zal dat nuttig zijn voor wetenschappers om te begrijpen wat er verkeerd loopt bij ALS. Geleidelijk aan grepen onderzoekers meer naar zebravissen als dierlijk model voor de studie van de toxische effecten van genetische mutaties die verband houden met ALS.

Databases en beschermde bewaarplaatsen van biologisch materiaal

Groepen onderzoekers (van NEALS, Prize4Life en Packard Center) beklemtoonden de behoefte om toegang te krijgen tot weefsel en ander biologisch materiaal van ALS patiënten. Voorstellen, voor nieuwe bio banken en weefsel inzamelingen en ook voor databases waarin de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en hun effecten beschreven stonden, werden gedaan. Die informatie zal er toe bijdragen dat onderzoekers beter kunnen begrijpen waarom ALS sneller verspreidt in sommige patiënten en kan bijdragen tot nieuwe geneesmiddelen die efficiënter vermarkt kunnen worden kan ook helpen bij beslissingen van medici en patiënten om het beste zorgtraject vast te leggen.

Aandacht voor dendrieten en astrocyten

Hoewel motorische neuronen traditioneel de ‘vedetten’ van ALS zijn, beginnen wetenschappers zich te richten op dendrieten en astrocyten die bijrollen vertolken in het ALS ontwikkelingsverhaal. Die beide neurologische medespelers hebben het potentieel belang van de ontstekingsrespons bij ALS getoond en verder zijn zij ook aanwezig bij wat plaatsgrijpt op neuromusculaire kruispunten gedurende het verloop van de ziekte. Packard onderzoekers zijn begonnen met kleine moleculen te bestuderen die mogelijk bijdragen om de motorneuronale functie te handhaven wanneer de ondersteunende cellen belaagd worden.

Hardnekkig hinderende situaties

Sommige mutaties die in verband gebracht worden met ALS, bijvoorbeeld SOD1 en TDP43, zouden hun toxische effecten verkrijgen omwille van hun natuurlijke neiging om aggregaten te vormen. TDP43 aggregaten in het cytoplasma hebben tot gevolg dat de proteïne niet beschikbaar is om haar normale taak te vervullen in haar kern. Mutante TDP43 bindt zich met een proteïne NF-KB die de cel helpt om in te gaan op een reeks van beschadigende stimuli. Door die interactie worden motorische neuronen meer kwetsbaar voor toxische omgevingen. In plaats van de aandacht te richten op de moleculen die binden aan TDP43 aggregaten bestuderen andere wetenschappers de toxicologische effecten van TDP43 aggregaten op mitochondria.

Origami

Wat een proteïne doet en hoe zij overleeft hangt of van hoe zij gevouwen is.  Indien een proteïne niet juist gevouwen is, omwille van een mutatie of van een fout in het vouwproces, functioneert zij niet juist. Daarom zijn sommige proteïnes die verband hebben met ALS schadelijk omwille van vouwfouten.  Door cellen te stimuleren om zich te ontdoen van die foutief gevouwen proteïnes kan mogelijk ooit een potentiële therapie voor ALS gevonden worden. 

Klinische trials

Onderzoekers van Packard en NEALS stelden ook werk voor uit lopende klinische trials voor nieuwe ALS behandeling. Daarbij horende geneesmiddelen verkeren in een vergevorderd stadium van onderzoek en de resultaten worden verwacht tegen het einde van dit jaar. Geneesmiddelen die horen bij onderzoek in de eerste stadia zullen slechts later komen. De onderzoekers wisselden ook gegeven uit over hun vorderingen met klinische trials met stamcellen voor ALS.

De slotconclusie van Pasinelli was: “De positieve reactie op deze samenkomst die zowel labo onderzoekers als puur klinische medici samenbracht spreekt duidelijk voor het succes. De voorbije 6 maanden bleken uitzonderlijk opwindend te zijn voor ALS onderzoekers. Tijdens de meeting was er veel enthousiasme. Ik was bijzonder tevreden om te mogen vaststellen dat er hernieuwde aandacht is voor ons grote doel en ook dat er een open en constructieve discussie bezig is over nieuwe onderzoeksideeën.”

–– Carrie Arnold

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: Packard Center