Stressmodel in zebravis en worm

De respons op Cellulaire Stress wijzigen als een manier om ALS te behandelen

door Amy Madsen

Een onderzoeksteam, door MDA ondersteund, heeft een aantal verbindingen ontdekt die zenuwcelverlies veroorzaakt door disregulatie van een kritisch cel overlevingsmechanisme zou kunnen voorkomen.

Artikel kernpunten:

• Een onderzoeksteam, door MDA-ondersteund, heeft een aantal verbindingen ontdekt die lijken te werken, alleen en in combinatie, ter bescherming van de zenuwcellen die verloren gaan in Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

• De worm en zebravis modellen met ALS die werden behandeld met deze verbindingen toonden minder neurodegeneratie en minder verlamming dan onbehandelde dieren.

• De verbindingen richten zich allemaal op verschillende trajecten die betrokken zijn bij de stressrespons van het endoplasmatisch reticulum (ER), een kritisch cel overlevingsmechanisme dat werkt om zenuwcel stress te verminderen.

Een door MDA-ondersteund onderzoeksteam heeft een aantal verbindingen ontdekt die lijken te werken, alleen en in combinatie, ter bescherming van de zenuwcellen die de spieren controleren (motorische neuronen) die verloren gaan in Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

De verbindingen — salubrinal, guanabenz en fenazine, evenals het eerder ontdekte methyleenblauw — onderdrukken de toxiciteit veroorzaakt door het gebrekkige TDP43 eiwit. (Toxiciteit veroorzaakt door abnormaal TDP43 eiwit is gevonden in degenererende motor neuronen van de meeste mensen met ALS die niet door een mutatie SOD1 wordt veroorzaakt.)

De onderzoekers hebben gemerkt dat de verbindingen lijken te werken door zich te richten op verschillende trajecten in een kritisch cel overlevingsmechanisme bekend als deendoplasmatisch reticulum ()ER) stress-respons. Hetendoplasmatisch reticulum is een cellulair compartiment betrokken bij het vervoer van eiwitten en andere biologische stoffen binnenin cellen.

Van ER stress is eerder aangetoond dat het waarschijnlijk bijdraagt aan het ontstaan en de progressie van ALS, en de nieuwe bevindingen suggereren dat therapieën ontworpen om ER stress te verminderen potentieel sommige voordelen kunnen bieden in ALS.

Behandeling met verbindingen verminderen ALS-symptomen

In worm en zebravis modellen van TDP43-geassocieerde ALS, heeft behandeling met de verbindingen geleid tot minder verlamming, minder motorneuron degeneratie en minder oxidatieve stress dan waargenomen in onbehandelde dieren.

Bovendien was de behandeling met methyleenblauw in combinatie met één van de andere drie verbindingen effectiever dan een enkele verbinding alleen.

Guanabenz (verkocht onder de merknaam Wytensin) is goedgekeurd door de U.S. Food and Drug Administration (FDA) om hoge bloeddruk te behandelen. Hoewel het verkrijgbaar is op recept, is het niet raadzaam dat iemand met ALS een off-label recept van het produkt zoekt.

Alex Parker van het universitair ziekenhuis van Montreal, van het Research Center in Montreal, Quebec (Canada), werd voor zijn werk aan dit project door MDA ondersteund.

Het onderzoeksteam publiceerde haar bevindingen in Neurobiology of Disease online op 5 April 2013. Lees het volledige rapport tegen een vergoeding: Pharmacological Reduction of ER Stress Protects Against TDP43 Neuronal Toxicity In Vivo.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: MDA/ALS Newsmagazine