Verenigde Krachten

04-10-2013

Volgend drieluik verslag vertelt over de samenwerking van de Packard wetenschappers wereldwijd, om de kennis over ALS te verbeteren en hoop te brengen voor de patiënten.

Vanaf de oprichting van het Packard Center in 2000, was het de doelstelling om een verscheidenheid aan wetenschappers bijeen te brengen en te motiveren tot baanbrekende ideeën ter verbetering van het ALS-onderzoek. Door de samenwerking kunnen onderzoekers gemakkelijker nieuwe, spannende onderzoeksprojecten ontwikkelen, en de minder kansrijke afvoeren.. Ze kunnen fundamenteel labo onderzoek vertalen in veelbelovende nieuwe ideeën voor de behandeling.
Het bijeenbrengen van enkele slimme koppen die aan ALS werken en hun in een ruimte plaatsen, heeft al tot een aantal indrukwekkende resultaten geleid.
 

Deel I: Maak kennis met Packards nieuwe medewerker

Steven Finkbeiner maakt gebruik van microscopie en moleculaire technieken om ALS te doorgronden.

Hij is een senior onderzoeker en associate director van het Gladstone Instituten voor neurologische ziekte, als ook professor in Neurologie en physiologie aan de Universteit van California San Francisco.

“Samenwerking is essentieel om verschillende redenen. Ten eerste, de neurodegeneratieve ziekten zijn heel moeilijk op te lossen problemen, en geen enkel team kan het alleen aan. Men heeft nood aan een groep mensen met verschillende vaardigheden en perspectieven en een sterk geloof in een samenwerkend proces. Ten tweede zijn de vereiste middelen om deze problemen op te lossen substantieel. Onderzoeksteams, zoals de onze in het Packard Center, voorzien het biologisch inzicht in de ziekte, waardoor het mogelijk is om rationele therapieën te ontwikkelen.” zegt Finkbeiner.

Finkbeiner is vooral gekend door zijn ontwerp van de robot microscopie techniek. Door deze techniek kunnen wetenschappers identiek dezelfde cellen bekijken in verloop van tijd, wat kan aantonen hoe ze aangetast worden door muterende eiwitten. Door opvolgen van individuele hersencellen kunnen wetenschappers nagaan wat er gebeurd als genen gestimuleerd worden en eiwitten gesynthetiseerd zijn.

De Robotic microsoop heeft ook geleid tot een van de eerste studies die aantonen dat TDP43 ALS-symptomen kan veroorzaken bij proefdieren. Door het opvolgen van de TDP43-cellen in verloop van tijd, kon het onderzoeksteam vaststellen dat de hoeveelheid TDP43 in het cytoplasma gerelateerd is aan celsterfte.
Finkbeiner ontwikkelde een nieuwe inducerende pluripotente stamcel lijn (iPSC) uit huid en bloed stalen van patiënten met neurodegeneratieve ziekten zoals ALS. Hij publiceerde een artikel in PNAS in 2012, waarvan de resultaten aantonen dat deze celculturen een zeer goed voorbeeld kunnen zijn voor wat gebeurd in ALS-patiënten.
Finkbeiner en collega’s publiceerden een studie waarbij iPSCs gebruikt werd om aan te tonen dat astrocyten met DTP43-mutatie geen schade toebrachten aan de gezonde motor neuronen aanwezig in dezelfde celcultuur.
De resultaten zijn belangrijk daar ze het tegenovergestelde effect aantonen van de SOD1 mutaties (astrocyten met SOD1mutant veroorzaken wel de sterfte van non-muterende motor neuronen in de celcultuur) en ze geven een betere kennis over hoe verschillende genmutaties kunnen leiden tot ALS-pathologie.
“We hebben al heel interessante, initiële resultaten en zullen deze verder uitdiepen. Als de resultaten veelbelovend blijven, zullen we stappen ondernemen om een geneesmiddel te ontwikkelen gebaseerd op deze doelstelling; we zullen zien of dit therapieën voor ALS kunnen worden,” zegt Finkbeiner.

Deel II: Het decoderen van de ALS genetica

Bryan Traynor werkt aan zijn mede-ontdekking van C9orf72 om onze kennis van de genen verantwoordelijk voor de ziekte, te verruimen.

Volgens deze Packard wetenschapper is samenwerking niet enkel de kern van het Center maar de kern van wetenschap. Traynor is bij Packard begonnen niet lang nadat hij zich aansloot bij het Nationaal Instituut voor Gezondheid in 2005.

“Genetica is afhankelijk van een goede samenwerking. Je kan over de beste ontwikkelingsapparatuur beschikken, maar als er geen goede stalen binnenkomen, kan je daar toch niet veel mee aanvangen,” zegt Traynor.

De sfeer van wetenschappelijke kameraadschap werkte goed voor Traynor toen hij meehielp aan de ontdekking van de C9orf72 repeat expansion in 2011. Sinds de vaststelling dat repeat expansion oorzaak is van 40% van de familiale ALS en van 10% van de sporadische ALS, werkt hij gestaag door aan de biologie van C9orf72 zowel als aan andere gen mutaties die kunnen bijdragen tot ALS.
 

Doordat Traynor al zijn gegevens en resultaten (gratis online) beschikbaar stelt aan de wetenschappelijke wereld, zal zijn werk blijvend nieuwe inzichten verstrekken in ALS voor vele jaren.
Ook al boeken wetenschappers successen gebaseerd op zijn gegevens, zal Traynor eveneens nieuwe samenwerkingen opbouwen om vernieuwende inzichten in ALS te bekomen.
Naast zijn concentratie op C9orf72 tracht hij eveneens de basiskennis van genen aan patiëntenzorg bij te brengen. Hij heeft samen met de collega’s een C9orf72 kliniek opgericht voor de ALS en FTD patiënten die drager zijn van de repeat expansion. Het doel is bij een 60-tal patiënten de natuurlijke geschiedenis van ALS te bekomen en eveneens het identificeren van biomerkers van de ziekte welke specifiek zijn voor deze groep.

“Dit zijn de noodzakelijke eerste stapjes om hopelijk vooruitgang te boeken in gentherapie studies in de toekomst. We hopen tot de kern en oorzaak van de ziekte te komen en het misschien af te remmen of zelfs te stoppen in zijn ontwikkeling,” zei Traynor. 
 

Deel III: Samenwerking verplaatsen naar de werkvloer.

Het omzetten van ALS-onderzoek naar patientenhulp vergt veel tijd, veel geduld en zelfs nog meer groepswerk.

Bij ALS-progressie stoppen de hersenen met produceren van het functionele versie van een eiwit gekend als EAAT2. Deze vaststelling werd ruim 20 jaar geleden gedaan door Jeff Rothstein, Directeur van Packard. Het verlies van EAAT2 staat ook in verband met fase van de ziekte: hoe verder de ziekte gevorderd is des te groter de afname van de EAAT2 functie.

Om deze reden hebben Rothstein en Packard wetenschapper Rita Sattler de hulp ingeroepen van John Gerdes, chemist aan de universiteit van Montana. Hem werd gevraagd of hij interesse had om de toestand van EAAT2 als biomerker voor de ALS-progresie te gebruiken om een beeldvormemde techniek te ontwikkelen als hulp voor dokters bij de diagnosestelling en zodoende ook gemakkelijker te bepalen of een geneesmiddel doeltreffend is.

“Dit zou een groot voordeel zijn voor mensen zoals Dr. Rothstein omdat het de diagnose van ALS zou kunnen helpen en het onderscheid zou helpen maken tussen ALS en patiënten met andere, gelijkaardige aandoeningen.” zegt Gerdes. “Het kan ook nuttig zijn om na te gaan of een potentieel geneesmiddel efficiënt is door het meten van toename of afname in EAAT2 levels.”

Gerdes startte met het synthetiseren van een radioactief molecule dat aan EAAT2 zou binden zodat de onderzoekers de hoeveelheid aan functioneel eiwit in een PET scan kunnen meten. Dit vroeg om samenwerking en geduld. Gerdes moest wetenschappers vinden met expertise op het vlak van ontwikkelen en ontwerpen van studies om de FDA aan te tonen dat het radioactieve tracé veilig was. Daarbij moest hij ook samenwerken met neurowetenschappers om zijn ideeën te verfijnen en ervoor te zorgen dat ze praktisch zijn.

Dit PET scan project heeft veel tegenslagen gekend en verscheidene jaren langer geduurd dan verwacht. “Zonder de steun van Packard en de medewerkers, had ik misschien wel opgegeven. Maar mijn medewerkers gaven me steeds een manier om door te gaan,” zei Gerdes.
Onderzoekers hebben imaging studies bij proefdieren voltooid, waarbij aangetoond werd dat de radioactieve PET tracer in staat is om het EAAT2 doeleiwit in het centrale zenuwstelsel kwantitatief te bepalen en blijf niet te lang in het lichaam aanwezig.
Na administratief overleg met de FDA, hoopt het onderzoeksteam te starten met tracer tests in het hospitaal in de loop van 2014, eerst met gezonde vrijwilligers en vervolgens met ALS-patiënten onder de expertise van Dr. Rothstein en andere John Hopkins specialisten.

Maar EAAT2 is niet de enige interessante biomerker voor de ALS-onderzoekers. Zelfs de recent ontdekte C9orf72 repeat expansion is erkend als nieuwe biomerker voor de ziekte. ALS-patiënten, drager van deze repaet expansion vertonen een ontregeld patroon van gen expressies in verschillende weefsels. Sattler en haar collegas werken momenteel aan de ontwikkeling van kleine DNA fragmenten, gekend als antisense-oligonucleotiden, die hechten aan C9orf72mRNA en zo de giftigheid voorkomen die repeat expansion veroorzaakt in de cellen. “Het identificeren van deze biomerkers is cruciaal voor het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen. Vele pharmaceutische bedrijven willen zelfs geen geneesmiddel testen zonder de biomerker, want als een studie niet slaagt moeten ze kunnen achterhalen waarom. Was het door het geneesmiddel? Of als gevolg van het beoogde doel? We moeten dat weten,” zei Sattler.

Door deze en andere samenwerkingen bij Packard, streven de ALS-wetenschappers ernaar om dichter te komen bij de ontwikkeling van nieuwe, efficiënte behandelingen voor de aandoening.

 

Vertaling: ALS Liga: Karla

Bron: The Packard Center