Téléthon(ABMM) steunt ALS onderzoeken 2009

27-10-2009

KU Leuven - Prof. Carmeliet

In vivo evaluatie van de therapeutische veiligheid van VEGF-B lentiviraal [1] gen-transfert voor de behandeling van ALS

Budget : 20.000 EUR

Samenvatting :

De Amyotrofische Laterale Sclerose of ALS is een verwoestende ziekte die wordt gekenmerkt door een selectief verlies van motorische neuronen die de skeletspieren bezenuwen. Dat proces leidt naar een volledige verlamming en uiteindelijk naar de dood. Op dit moment is er geen succesvolle behandeling beschikbaar. Nochtans, werden er gedurende de laatste jaren grote inspanningen verricht om de fysiopathologie van deze ziekte duidelijk te maken als tussenstap naar het ontdekken van nieuwe behandelinswijzen met genezend potentieel. Zo hebben wij bijvoorbeeld reeds aangetoond dat een vermindering van de uitdrukking van VEGF-A - een groeifactor in de vorm van een chemisch signaal dat door de cellen geproduceerd wordt en de groei van bloedvaten stimuleert - ALS verergert bij muizen in onderzoeksmodellen. Daardoor wordt dat fenomeen ook geassocieerd met een risicotoename van ALS bij mensen.Omgekeerd vertraagt een VEGF proteïnetherapie, die bestaat uit een verbetering van genen, de dood van motorische neuronen in dierlijke modellen van ALS. De VEGF-A therapie voor ALS heeft een zulkdanig potentieel dat er op dit moment een test mee gebeurt in de klinische vorm van Fase I. Wij hebben recentelijk meegedeeld dat VEGF-B, een homoloog van VEGF, ook neurobeschermende effecten bezit via de signalisatie van de receptor tyrosine kinase FLT1. Terwijl VEGF-A een krachtige angiogene factor is, bemiddelt VEGF-B neurobeschermende effecten zonder ongewenste processen in gang te zetten zoals: de groei van bloedvaten of de doorlaatbaarheid van de bloed-brein grens. Dit profiel van buitengewone veiligheid zou VEGF-B kunnen introduceren als nieuwe na te streven therapie voor ALS.

[1] Lentivirale toediening is een specifieke wijzen waarop een therapeutisch middel kan geïntroduceerd worden.

 

UCL – Prof. Emmanuel Hermans

Verstoring van de glutamatische homeostase bij ALS : studie van de regulering, de uitdrukking en de functie van glutamatedragers.

Budget : 20.000 EUR

Samenvatting :

ALS is een zware neurodegeneratieve ziekte die specifiek de motorische neuronen aantast. Het afsterven van deze cellen die elke beweging controleren brengt verlamming met zich mee. Die verlamming gaat samen met een belangrijk spierverlies. Vandaag houdt de medische wetenschap zich slechts bezig met symptomen.

De oorzaken van het ontstaan van deze zware ziekte zijn tot op vandaag nog onbekend. Ondertussen werden er al hypothesen voorgesteld die het afsterven van motorische neuronen die de spierfuncties sturen verklaren. De ontdekking van familiale, overgeërfde vormen van de ziekte hebben geleid tot het ontwikkelen van dierlijke modellen die noodzakelijke instrumenten zijn om het fundamenteel onderzoek te bevorderen. Ons onderzoeksteam is in het bijzonder geïnteresseerd in de glutamate-toxiteit op de neuronen en op de processen die toelaten die toxiteit te beperken. Zo bekeken is glutamate een heel belangrijke neurotransmitter voor het functioneren van het centraal zenuwstelsel. Maar wanneer glutamate in een excessief grote hoeveelheid aanwezig is, veroorzaakt het enorme functieverliezen van zenuwcellen. De natuurlijke eliminatie van glutamate in het zenuwstelsel wordt geregeld door welbepaalde cellen, de astrocyten. Ons onderzoek streeft naar het begrijpen van de regeling van die eliminatiemechanismen.

Wij bestuderen inderdaad negatieve werkingen die deze cellen beïnvloeden en evalueren benaderingen die toelaten de activiteit van die cellen te herstellen of zelfs te versterken. Door deze evaluatie zou het mogelijk kunnen zijn om de toxiteit van glutamate te verminderen en zo de motorische neuronen te beschermen. De voorziene onderzoeksactiviteiten van dit nieuwe project zijn gericht op het bestuderen van de werking van bepaalde neuropeptiden op de astrocyten en op hun kwaliteit om de hoeveelheid glutamate te controleren. Deze proeven worden in vitro (in glas) uitgevoerd op culturen van astrocyten. Maar daarnaast in vivo (met levende organismen) worden de proeven verder gezet door het toedienen van die peptiden aan knaagdieren die ALS ontwikkelen. Dit onderzoek laat toe om onze hypothese rechtstreeks te valideren. Daarnaast kunnen wij daardoor het nut van het verder zetten van ons onderzoek op dit terrein nauwkeurig inschatten en zo toekomstige therapeutische benaderingen van die neuro musculaire ziekte definiëren.

 

KULeuven – Prof. Ludo Van Den Bosch

Ontwerp van modellen in vivo tegen de ziekte van Charcot-Marie-Tooth en erfelijke motorieke neuropathie veroorzaakt door het gemuteerde HSPB1

Budget : 20.000 Eur

Samenvatting :

Doelstellingen van deze studie

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth is de meest voorkomende van de erfelijke ziektes van het perifeer zenuwstelsel die 1 op 2500 personen treft. De klinische symptomen zijn een progressieve degeneratie van de distale spieren van de ledematen, een afname of afwezigheid van de reflexen van de pezen, misvormingen van de voet, een ontregelde stap en een verlies van gevoel.

Uit elektrofysiologisch oogpunt is de ziekte CMT onderverdeeld in drie groepen: de vorm van demyelinisatie (type1), de axonale vormen (type 2) en de spinale vormen. Deze laatste zijn gekenmerkt door een selectief verlies van interne motorische neuronen wat maakt dat men ze soms erfelijke distale motorische neuropathie noemt. In onze samenwerking hebben we 5 verschillende missense mutaties geïdentificieerd in het gen dat “le small heat shock protein” codeert (Hsp27/HSPB1) en de CMT2 veroorzaakt of het distaal NMH. In dit stadium blijft het pathologisch mechanisme op basis van de CMT2 en/of distaal NMH veroorzaakt door het gemuteerde HSPB1, onopgelost.

Vooreerst proberen we of het (de) mechanisme(n) te ontdekken dat aan de basis ligt van CMT2 en/of distale NMH veroorzaakt door het gemuteerde HSPB1. We zullen ons vooral richten op drie aspecten bij het gebruik van de muizen S135F-HSP1 waarover we reeds beschikken : (1) de ontregeling van het axonaal transport in vitro en in vivo, (2) het opnemen van het gemuteerde HSPB1 en (3) de rol van het gemuteerde HSPB1 in de niet-neuronale cellen. Vervolgens zullen we een muis creëren P182L-distale HSPB1 NMH, we zullen het fenotype kenmerken en zullen het vervolgens vergelijken met het fenotype van de muizen S135F-HSPB1 CMT2. Het zal belangrijk zijn de mogelijke verschillen tussen de twee genotypes/fenotypes te identificeren voor ons onderzoek van het pathologisch mechanisme.

Implicaties

Zelfs dat dit het huidige project overtreft, is het duidelijk dat de muizen met gelijkaardige fenotypes van CMT2 of distale NMH mensen kunnen gebruikt worden voor mogelijke therapeutische doeleinden. We denken dat elke informatie over het pathologisch mechanisme ons kan helpen de meest doeltreffende strategie te kiezen.

 

UZ Antwerpen – Dr. Anne Sieben

De neuropathologie en moleculaire biologie van amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD)

Budget: 20.000EUR

Samenvatting:

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een van de meest agressieve neurologische ziektes. De ziekte gaat gepaard met een verlies aan spierkracht, veroorzaakt door een progressieve degeneratie van de motorische neuronen van de hersenschors en de achterste hoorn van het ruggenmerg.

De incidentie van ALS is ongeveer 2 per 100.000, met een incidentiepiek tussen 50 en 60 jaar. De evolutie is onvoorspelbaar met een levensverwachting van een paar maanden (als de ademhalingsspieren zijn aangetast) tot enkele jaren. ALS is in 5% van de gevallen erfelijk. Ook in het geval van sporadische ALS werden er genetische etiologieën geïdentificeerd.

Frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) wordt gekenmerkt door een degeneratie van de frontale en temporale kwabben. De symptomen zijn gedragsproblemen, moeilijkheden met uitvoerende functies en taalproblemen.

FTLD vertegenwoordigt zo’n 12 à 50 % van de gevallen van dementie die optreden voor de leeftijd van 65 jaar. De prevalentie van de ziekte is het hoogst tussen 60 en 69 jaar met een incidentie van ongeveer 10 per 100.000, waarvan 50% van de gevallen erfelijk bepaald is. Mutaties in verschillende genen zijn geïdentificeerd als mogelijke oorzaken (de genen van het TAR bindend proteïne, progranuline, het microtubuli geassocieerde proteïne tau en preseniline.

In 10% van de gevallen is er een klinisch genetisch en neuropathologisch verband tussen FTLD en ALS.

In de recente literatuur werd een abnormale accumulatie van TDP-43 (TAR bindend proteïne gen) en het FUS (fused in sarcoma) eiwit ontdekt bij de neuronen van ALS en FTLD-patiënten.

Met ons project willen we de moleculaire mechanismen onderzoeken die verantwoordelijk zijn voor het ontwikkelen van een fenotype van FTLD, ALS of een combinatie van de twee ziektes.

Patiënten met ALS of FTLD en hun familie zullen onderzocht worden met een EMG (elektromyogram), neuropsychologische testen en een IRM van de hersenen. Op een bloedstaal zullen genetische testen uitgevoerd worden. Een lumbale punctie zal genomen worden om een proteïne analyse te maken (tau, fosfo-tau, amyloïde beta).

Met ons dierlijk model hebben we de mogelijkheid om de neuropathologie en de moleculaire mechanismen van de TDP-43 accumulatie te onderzoeken.

 

Prof. Frédéric CLOTMAN – Laboratorium voor Neuro-Differentiatie (NEDI) – Instituut voor Neurowetenschappen (INES) – UCL

De rol van de transcriptiefactor HNF-6 in de ontwikkeling van het neuromusculaire systeem en de studie van de mechanismen die de motorische recuperatie bij afwezigheid van HNF-6 bevorderen

Budget: 20.000 EUR

Samenvatting:

Lange tijd werd gedacht dat het centrale zenuwstelsel niet in staat was om zich te weer op te bouwen (zich te regenereren) wanneer het beschadigd is door een ongeval of een ziekte. Nu weet men dat een spontane regeneratie mogelijk is, zowel in de hersenen als in het ruggenmerg. Maar dat herstel is meestal niet voldoende om de recuperatie van de aangetaste functies te verzekeren.

We hebben een soort muizen bestudeerd die verlamd waren aan de ledematen bij de geboorte, maar die bij het groter worden een spectaculaire spontane recuperatie vertoonden van hun motorisch vermogen dat hen in sommige gevallen toeliet zich op volwassen leeftijd even goed te kunnen verplaatsen als normale muizen. De muizen die we bestudeerden hebben een mutatie in het gen dat codeert voor een eiwit genaamd HNF-6, lid van de Onecut-familie. Onze recente onderzoeken hebben aangetoond dat de Onecut-eiwitten onmisbaar zijn voor de ontwikkeling van motorische circuits in het ruggenmerg die rechtstreeks de contracties van de spieren van de romp, de ledematen en de ingewanden controleren.

Dat verklaart de verlamming bij de geboorte bij de muizen die drager zijn van het gemuteerd gen HNF-6. Toch doet de spectaculaire functionele recuperatie die waargenomen wordt tijdens het leven van de muizen vermoeden dat ze bepaalde eigenschappen hebben die de recuperatie van de motorische vermogens bevorderen.

In het kader van dit project willen we eerst begrijpen hoe dat regeneratieproces bij de muizen met het knock-out gen HNF-6 verloopt, en de mechanismen identificeren. Vervolgens willen we weten of die mechanismen die de regeneratie bevorderen, overgezet kunnen worden in andere situaties waarbij de motorische neuronen van het ruggenmerg beschadigd zijn na een ruggenmergletsel of in een dierlijk model van amyotrofische laterale sclerose (de ziekte van Charcot). Deze informatie zou moeten bijdragen tot het ontwikkelen van behandelingen van letsels en pathologieën van het ruggenmerg.

 

Vertaling: Dirk Crikemans

Marjolein Nootaert

Nicole Boeykens

 

Bron: ABMM

Share