Le pied au plancher : accélérer les traitements de la SLA

Surprise ! Des faisceaux de protéines pathogènes dans des cellules disparaissent suite à des processus imprévus; cette science pourrait déboucher sur des traitements de la SLA

Université de l’Arizona

Un traitement médical de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) pourrait être à l'horizon grâce aux découvertes inattendues des chercheurs de l'Université de l'Arizona.

La SLA est une dégénérescence progressive des motoneurones qui fait qu'une personne perd la capacité de bouger et finalement de parler, de manger et de respirer.

Dans les cellules nerveuses des patients atteints de la SLA et d'autres maladies neurodégénératives, deux protéines -la protéine cellulaire liante TDP-43 et la protéine liante FUS - sont souvent présentes dans des faisceaux de débris moléculaires qu'on appelle des agrégats, qui peuvent s'accumuler jusqu'à atteindre des niveaux mortels.

"Il n'est pas encore clair si les agrégats de la protéine cellulaire liante TDP-43 eux-mêmes sont vraiment toxiques ou si cela indique que les choses ont vraiment dégénéré dans une cellule, et que ceci est son dernier Ave Maria essayant de maintenir l'ordre", a déclaré Ross Buchan, professeur adjoint de biologie moléculaire et cellulaire et membre de l'Institut BIO5. Ces agrégats pourraient éventuellement être toxiques parce qu'ils piègent d'autres molécules utiles en ne les laissant pas faire leur travail".

Buchan et son équipe ont étudiés la façon dont les cellules saines éliminent les agrégats nocifs de la cellule.

Ils ont découvert que les agrégats étaient éliminés par endocytose, ce qui était surprenant pour deux raisons. Tout d’abord, la définition classique de l'endocytose est un processus par lequel les protéines, les nutriments et les signaux chimiques provenant de l'extérieur de la cellule sont amenés à l'intérieur pour être dégradés et recyclés par le lysosome. Mais dans ce cas, l'endocytose agissait sur des agrégats qui se trouvaient déjà à l'intérieur de la cellule. Et deuxièmement, il existe déjà un mécanisme, qu’on appelle l'autophagie, qui permet de recycler les déchets provenant de l'intérieur d'une cellule, alors que l'endocytose faisait ce que l'autophagie aurait dû faire à sa place.

"L'autophagie - et probablement aussi, bien qu'elle soit encore incertaine, l'endocytose - ralentit souvent avec l'âge, et il y a des gènes qui sont mutés dans cette voie qu'on associe à certaines maladies neurodégénératives. C'est ainsi qu'on a pensé que la raison pour laquelle les agrégats se forment quand on vieillit, ou quand on a ces maladies, est parce que cette voie ne fonctionne pas très bien", a déclaré Buchan. En outre, l'accumulation d'agrégats ralentit d'avantage la voie de l'endocytose, créant ainsi une boucle de rétroaction négative au sein de la cellule.

"Si nous entravons génétiquement ou chimiquement la voie, alors la protéine de la protéine cellulaire liante TDP-43 s'accumule et devient super toxique. Ce qui est cool, en ce qui concerne un traitement pour la SLA, c'est que nous pouvons aussi faire l'inverse", a expliqué Buchan. "Nous pouvons améliorer le fonctionnement de la voie de l'endocytose en supprimant certaines de ses parties, comme en enfonçant l'accélérateur pour faire avancer les choses très vite. Lorsque nous faisons cela, les agrégats de la protéine cellulaire liante TDP-43 sont nettoyés de manière très efficace et ne sont plus toxiques".

De nombreuses expériences de l'article ont été réalisées sur des cellules de levure, mais les résultats généraux sont probablement transposables à des cellules humaines si l'on se base sur les résultats initiaux. Buchan a appelé la levure "un outil génétique puissant", afin de comprendre les processus cellulaires, y compris ceux des maladies humaines. 

Bien que les résultats du laboratoire de Buchan soient inattendus - "Si je devais retirer un manuel de l'étagère, il dirait que l'endocytose concerne des choses qui sont à l'extérieur de la cellule, et non à l'intérieur, donc c'est encore assez hérétique", dit-il - il y a d'autres laboratoires avec des données suggérant que l'endocytose peut aussi nettoyer des protéines déjà internalisées.

L'étape suivante consiste à déterminer comment la protéine cellulaire liante TDP-43 et la protéine liante FUS entrent dans la voie endocytaire, puis à développer des moyens pour améliorer le fonctionnement de l'endocytose dans ces cellules.

"Il existe des moyens génétiques de le faire, mais actuellement, pas de moyens chimiques", a déclaré Buchan. "Nous pensons que si nous disposons d'un médicament qui inhibe les régulateurs négatifs de l'endocytose, la voie sera plus rapide en conséquence. Nous avons quelques idées sur où commencer par la suite".

Traduction : Charlotte Vlecken

Source : University of Arizona