Comment des problèmes de transport peuvent avoir des effets dramatiques même au niveau microscopique

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20-05-2021

La Belgique est dans le peloton de tête européen quant au problème des embouteillages. Des chercheurs du laboratoire de Neurobiologie (Vlaams Instituut voor Biotechnologie & KU Leuven) ont découvert qu’il existe des liens étonnants entre la congestion du trafic et la maladie neurodégénérative SLA.

Vous ne vous attendez pas à ce que le problème de la congestion routière en Belgique partage avec la maladie neurologique SLA de nombreux points communs ? Si au premier abord, cela peut paraître surprenant, en réalité, les deux problématiques se ressemblent sur plusieurs critères.

Le réseau routier de la cellule

Notre réseau routier est composé d'autoroutes, de routes régionales et de pistes de desserte rurales pour la libre circulation des personnes et des marchandises dans notre pays. Les cellules du corps humain ont, dans le fond, des infrastructures de transport comparables. Elles sont utilisées entre autres pour le transport intracellulaire des protéines, des graisses, de l’ADN, de l’ARN, des lysosomes (responsables pour l’élimination et le recyclage des éléments endommagés de la cellule) et des mitochondries (les centrales énergétiques de la cellule) à l’intérieur de la cellule. Ce “réseau routier cellulaire” est constitué de filaments d’actine et de microtubules. Ces derniers peuvent être considérés comme les autoroutes de la cellule et sont utilisés par des protéines motrices moléculaires (la kinésine et la dynéine) qui se lient aux éléments à déplacer et sont chargées de les transporter au sein de la cellule. De ce fait, on pourrait dire que les protéines motrices moléculaires font fonction de véhicules de transport et de livraison et sont donc les voitures et camions de la cellule.

Mais tout d’abord : qu’est-ce que la SLA ?

La sclérose latérale amyotrophique, plus communément appelée par son abréviation SLA, est une maladie neuromusculaire dont la caractéristique principale est la mort progressive des cellules nerveuses motrices (ou motoneurones). Ces motoneurones assurent le lien entre notre système nerveux central (cervelle et moelle épinière) et nos muscles. Quand les motoneurones ne transmettent plus de signaux à nos muscles, les muscles commandés par ces neurones finissent par s'affaiblir progressivement (amyotrophie). Etant donné le fait qu’il s’agit d’une maladie évolutive grave et incurable, elle provoque chez les patients des paralysies évolutives avec des handicaps moteurs plus ou moins importants au niveau des membres et de la parole. Dans les stades plus avancés de cette terrible maladie, des difficultés à respirer surviennent qui sont liées à la paralysie des muscles respiratoires, entraînant, à terme, la mort du patient. L’espérance de vie d’une personne atteinte de la SLA est d’environ 3 à 5 ans après le diagnostic. Même si l'on ignore encore les causes exactes de la maladie, nous savons néanmoins que près de 10% des cas de SLA sont de type héréditaire, ce qui signifie qu’ils seraient causés par une mutation génétique bien précise.

Le transport axonal

Comparaison du réseau routier dans une ville animée (en haut) et du réseau de microtubules (en jaune) dans une cellule humaine (en bas)

Les axones sont les longs prolongements fibreux des neurones. Ils transmettent les ordres du système nerveux central sous forme de signaux électriques en les conduisant jusqu’aux muscles. Grâce à la longueur exceptionnelle des axones (leur longueur peut atteindre plus d’un mètre), les cellules nerveuses motrices sont les plus grandes cellules du corps humain. Pour se maintenir en bon état sanitaire et afin de rester fonctionnellement efficaces les cellules nerveuses motrices recourent constamment aux microtubules et aux protéines motrices moléculaires pour transporter les nutriments et les organites, en les guidant du corps cellulaire, qui se trouve dans notre système nerveux central, jusqu’aux axones dans les membres de notre corps. En raison de la longueur exceptionnelle des motoneurones, ce processus dénommé "transport axonal" joue un rôle primordial dans les motoneurones. De ce fait les motoneurones sont plus exposés aux problèmes liés à ce type de processus et s’en trouvent affectés de façon sélective chez les personnes atteintes de SLA.

Le transport axonal et la SLA

Dans le laboratoire de Neurobiologie (VIB &KUL), nous étudions des formes héréditaires de SLA. Au cours de notre recherche nous sommes parvenus à la conclusion que des mutations sur trois gènes différents (FUS, TARDP et C9orf72) sont responsables pour la perturbation du transport axonal, un mécanisme qui est crucial pour la santé des cellules nerveuses. Pour investiguer ce processus, nous prenons des cellules provenant d’une part de la peau de personnes atteintes de SLA chez qui les mutations en question ont été identifiées et d’autre part des cellules de la peau de volontaires sains, afin de les convertir en cellules souches pluripotentes induites (induced pluripotent stem cells, iPSCs). Nous procédons alors à la création in vitro de motoneurones à partir de cultures de cellules souches. Les motoneurones sont ensuite marqués avec une substance fluorescente qui se lie aux mitochondries, ce qui nous permet d’examiner leur transport au microscope de fluorescence.

Cellules nerveuses motrices (ou motoneurones)

Que pouvons-nous faire ?

Une meilleure compréhension du disfonctionnement de nos motoneurones constitue une bonne avancée initiale et un pas nécessaire dans le développement d’un médicament ou d’une thérapie efficace dans le traitement de cette terrible maladie. Mes collègues sont allés encore plus loin dans la recherche : ils ont tenté de réparer les défauts dans le système de transport axonal. Dans ce but, ils ont fait appel à l'injection d'un inhibiteur d'histone deacetylase 6 (HDAC6) qui restaure la dérégulation du transport en réduisant les obstacles aux moteurs moléculaires le long des microtubules, favorisant un meilleur fonctionnement desdits moteurs moléculaires. S’appuyant sur ma première analogie, cette tentative innovatrice peut être comparée à la rénovation ou au développement des autoroutes. Ce problème pourrait toutefois être résolu par d’autres moyens, par exemple par l’intermédiaire d’un examen plus approfondi des moteurs moléculaires : cette approche permet de s’attaquer aux défauts que l’on y retrouve. Nous pourrons voir cette façon de procéder comme l’attelage de voitures à l’arrêt sur l’autoroute qui bloquent le passage des autres usagers de la route.

L’étude récemment publiée par le Prof. Ludo van den Bosch et le Prof. Philip van Damme dans le cadre de leurs recherches au sein du laboratoire de Neurobiologie est très prometteuse. Cette expérience peut signifier un pas en avant dans la bonne direction pour le traitement de SLA et peut-être même pour le traitement d’autres maladies neurologiques.

Questions

Ce pas en avant important dans la recherche ne signifie pas pour autant que le progrès est déjà acquis dans le domaine de la médecine. Les résultats prometteurs obtenus par les chercheurs du VIB peuvent constituer la base de nouvelles thérapies, mais la trajectoire de développement dure plusieurs années. Cela peut soulever plusieurs questions. C’est pourquoi nous vous prions de faire référence dans votre article ou votre reportage à l’adresse email que le VIB a prévu à cet effet. Cela permettra à tout un chacun de poser des questions et d’obtenir des informations sur cette étude ou sur d’autres recherches médicales connexes: patienteninfo@vib.be.

 

Traduction : Petra Ghysens

Source : Eos