Comparaison des caractéristiques cliniques des porteurs du TBK1 et des porteurs du C9orf72, du GRN et de non-mutation chez une cohorte belge

Sara Van Mossevelde, Julie van der Zee, Ilse Gijselinck, Sebastiaan Engelborghs, ANNE SIEBEN, Tim Van Langenhove UGent, Jan De Bleecker UGent, Jonathan Baets, Mathieu Vandenbulcke, Koen Van Laere, et al.

Résumé

Nous avons identifié, au sein d'une cohorte de patients souffrant soit de démence fronto-temporale (n = 481) soit de sclérose latérale amyotrophique (n = 147), dix cas index porteurs d'une mutation du gène TBK1 entrainant une perte de fonction qui réduit l'expression du TBK1 de 50 %. Nous décrivons ici les caractéristiques cliniques et pathologiques des dix cas index et de six de leurs proches également porteurs d'une mutation du TBK1. Six porteurs du TBK1 étaient diagnostiqués de démence fronto-temporale, sept de sclérose latérale amyotrophique, un des deux phénotypes cliniques et deux de démence non spécifiée. L'âge moyen de départ de la maladie pour les 16 porteurs du TBK1 était de 62,1 +/- 8,9 ans (de 41 à 73 ans) avec une durée moyenne de 4,7 +/-  4,5 ans (de 1 à 13 ans). Chez les porteurs du TBK1 souffrant de sclérose latérale amyotrophique, la maladie était d'une durée plus courte que chez ceux atteints de démence front-temporale. Sur les sept porteurs du TBK1, six étaient diagnostiqués d'une variante comportementale de démence fronto-temporale, qui se présentait majoritairement sous forme de désinhibition.  La perte de mémoire était un symptôme souvent associé aux phases initiales de la maladie chez tous les malades sauf un des porteurs atteint de démence fronto-temporelle. Trois des patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique ont présenté des symptômes marqués du motoneurone supérieur. Globalement, la neuro-imagerie a révélé une atrophie généralisée, à la fois symétrique et asymétrique. Une tomographie cérébrale par émission monophotonique (dite TEMP ou SPEC) et une tomographie par émission de positons de fluorodesoxyglucose (dite TEP ou PET) ont révélé l'implication asymétrique et prédominante de la partie fronto-temporale. Deux patients présentaient une pathologie de la protéine TDP-43 de type B. De plus, nous avons comparé les données génotype-phénotype des porteurs du TBK1 souffrant de démence fronto-temporale (n = 7) avec celles des patients atteints de démence fronto-temporale avec expansion de répétitions du gène C9orf72 (n = 65), mutation du GRN (n = 52) et ceux ne présentant pas de mutation sur les gènes actuellement associés à la maladie (n = 259). Les porteurs du TBK1 souffrant de démence fronto-temporale étaient plus âgés (63,3 ans) que les porteurs du C9orf72 (54,3 ans) au moment de l'apparition de la maladie (P = 0,019). Les porteurs du GRN étaient beaucoup plus souvent diagnostiqués de variante langagière que de variante comportementale, et dans ce dernier cas, l'apathie était plus souvent la caractéristique principale que chez les porteurs du TBK1 (P = 0,004). Par ailleurs, les porteurs du TBK1 présentaient plus souvent des symptômes extra-pyramidaux que les porteurs du C9orf72 (P = 0,038). En conclusion, notre étude a identifié les différences cliniques entre les porteurs du TBK1, du C9orf72 et du GRN, ce qui nous a permis d'établir des lignes directrices d'un diagnostic génétique. En cas de résultats négatifs pour le C9orf72, les patients atteints de démence fronto-temporale et de sclérose latérale amyotrophique devraient être testés pour des mutations du TBK1 en priorité. Un crible génétique devrait être considéré pour les patients souffrant de démence fronto-temporale qui présentent des troubles précoces de la mémoire, un âge relativement avancé au début de la maladie ou des symptômes extra-pyramidaux.

Source : Universiteit Gent