Emplacement modifié de ADAR2 à SLA

Des chercheurs Packard du Barrow Neurological Institute révèlent une nouvelle fonction de la mutation C9orf72, offrant ainsi un éclairage précieux sur la pathogenèse de la SLA

L'acide désoxyribonucléique, ou ADN, est le code génétique unique que l'on trouve dans toutes les cellules du corps. Les gens ont plus de 99% du même ADN qu’un autre, mais les différences dans notre ADN poussent tout le monde à se comporter, à regarder et à penser différemment. De plus, de petits changements ou mutations dans l'ADN peuvent contribuer au développement de maladies telles que la SLA. Par exemple, l'une des causes génétiques les plus courantes de la SLA est une mutation du gène C9orf72, mais jusqu'à récemment, les effets réels de cette mutation n'étaient pas très clairs. Une nouvelle étude publiée dans Acta Neuropathologica sous la direction de la chercheuse associée du Centre Packard, Rita Sattler, chercheuse au Centre Packard, et menée en collaboration avec plusieurs collègues du Centre Packard, révèle une nouvelle fonction de la mutation C9orf72, offre un aperçu incroyable de la pathogenèse de la SLA.

L'ADN dans vos cellules ressemble à un manuel. Par conséquent, si vous souhaitez convertir votre code génétique en parties actives d'une cellule, vous devez d'abord le transcrire en ARN, puis en convertir en protéines. Ces processus de conversion sont incroyablement compliqués et encombrés d'étapes de traitement critiques. Une telle enzyme qui traite l'ARN s'appelle ADAR2. L'enzyme est cruciale pour la survie, car les animaux sans ADAR2 meurent très tôt. Dans les neurones fonctionnant normalement, ADAR2 est situé dans le noyau, le centre de contrôle de la cellule où l'ADN est transformé en ARN. Dr. Sattler et son équipe ont trouvé ADAR2 dans le principal composant cytoplasmique des cellules et non dans les neurones affectés par la SLA. Comme si vous ne pouviez pas conduire une voiture si le volant était dans le coffre plutôt que sur le siège avant, Sattler et ses collègues ont supposé qu’un traitement approprié de l’ARN ne pouvait pas avoir lieu si ADAR2 était dans le cytoplasme. du noyau.

L'équipe de chercheurs a confirmé la mauvaise localisation d'ADAR2 à l'aide d'échantillons provenant à la fois de personnes atteintes de SLA et d'un modèle murin de la maladie. Les tissus humains ont été obtenus chez Target ALS, qui, selon le Dr Sattler "fait des efforts incroyables pour collecter des tissus de biobanques à travers le pays et les rendre accessibles aux chercheurs qui souhaitent les utiliser." Le groupe Sattler a également collaboré avec des chercheurs de la Mayo Clinic Jacksonville pour utiliser un modèle de souris SLA avec mutation C9orf72 similaire. Ils ont conclu que les taux globaux d'ADAR2 étaient normaux, mais que l'enzyme était au mauvais endroit, le cytoplasme, dans tous les tissus examinés.

Pour étudier les conséquences fonctionnelles de la délocalisation d'ADAR2, les scientifiques ont collaboré avec des chercheurs de l'Institut de recherche en génomique translationnelle (TGen) à Phoenix et ont examiné des sites de traitement de l'ARN connus pour ADAR2 et comparé les niveaux de traitement dans des échantillons de tissus humains prélevés chez des patients atteints de C9orf72. / Contrôles FTD et non ALS. Ils ont trouvé d’énormes anomalies d’édition des ARN chez C9orf72 ALS / FTD. Des études ultérieures sont nécessaires pour déterminer comment ces modifications de l’ARN entraînent des effets toxiques sur la SLA, mais l’identification de voies de pénétration conduit déjà à des pistes convaincantes. Lors de la dernière expérience, les chercheurs ont modifié des cellules génétiquement modifiées ne permettant pas à ADAR2 d'entrer dans le noyau, imitant ainsi les effets de la mutation C9orf72 sur la SLA. L’équipe a découvert des erreurs similaires dans le traitement de l’ARN et fourni la preuve irréfutable que l’ADAR2 dans le cytoplasme prédit de mauvaises nouvelles pour la fonction cellulaire.

Interrogée sur l'avenir de son laboratoire, Dr. Sattler mentionne l'auteur principal de l'article, Stephen Moore. "C’est un étudiant diplômé, un énorme talent, qui a poussé le projet dans mon laboratoire quand je voulais quitter", a déclaré Sattler. Grâce à sa persévérance, nous sommes "catapultés dans une position où nous avons toutes ces pensées et idées. Lesquelles de ces routes peuvent être ciblées différemment, indépendamment du traffic? De quelles autres manières pouvons-nous regarder plus en aval? Pouvons-nous faire progresser la maladie si nous ciblons les mécanismes en aval ". Bien que Moore et le reste de l'équipe du Dr. Sattler est motivé pour étudier les mécanismes et les voies liés à ADAR2 de manière plus détaillée. Ils sont également très enthousiastes à propos de leurs études récemment lancées avec des médicaments qui se concentrent sur le transport des protéines entre le noyau et le cytoplasme. Les chercheurs supposent qu'en arrêtant ADAR2 dans le cytoplasme de la SLA, le traitement normal de l'ARN aurait lieu comme dans les neurones sains. Des médicaments dotés d'un mécanisme similaire sont actuellement à l'étude pour évaluer les progrès des essais cliniques sur la SLA, et Sattler prévoit d’étudier leur potentiel thérapeutique non seulement pour les patients ALS / FTD porteurs de la mutation C9orf72, mais également pour les patients sporadiques ALS et les personnes atteintes d’une autre démence.

Ce projet a vu le jour grâce à la collaboration de chercheurs du Centre Robert Packard: Drs. Leonard Petrucelli, Véronique Belzil et Justin Ichida.

Traduction : Coralie Schuermans

Source : The Robert Packard Center for ALS