L’étude du métabolisme des lipides dans les neurones peut offrir des possibilités thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives

Boston, MA – Perturbant la production d’une classe de lipides, connue sous le nom de sphingolipides, la découverte dans les neurones de symptômes améliorés de neurodégénération et la survie augmentée dans le modèle de souris, selon une nouvelle recherche dirigée par les laboratoires unifiés de Robert Farese, Jr. et Tobias Walther de Harvard T.H. Chan School of Public Health, et l’Institut Howard Hughes.

Les résultats publiés en ligne le 13 avril, 2020 dans les Procédures de l’Académie Nationale des Sciences (PNAS), pourraient aider au développement des thérapies pour une variété de maladies neurodégénératives.

“Ce travail a commencé petit et par hasard nous avons découvert que les mutations liées à la neurodégénération dans les êtres humains mènent à des anormalités dans le métabolisme des cellules lipides. La plupart des chercheurs ne prennent pas en compte les lipides, donc nous étions vraiment excités et surpris,” disait Walther, professeur du métabolisme moléculaire et directeur exécutif de Harvard Chan Advanced Multi-omics Platform.

Dans l’étude, le laboratoire Farese & Walther Laboratory a identifié un lien entre le métabolisme des sphingolipides et une mutation qui a affecté le transport vésiculaire, le processus par lequel les molécules sont transportés vers les différentes parties d’une cellule. Les défauts dans ce processus de transport sont connus pour jouer un rôle dans les maladies neurodégénératives, mais le mécanisme exact de l’effet n’a pas encore été révélé.

Le laboratoire Farese & Walther a focalisé ses recherches précédentes sur le complexe GARP (protéines rétrogrades dans l’appareil de Golgi). Les études précédentes dans la levure montraient que les mutations dans les protéines GARP entraînaient des anormalités dans les sphingolipides et retardaient la croissance de cellules. Ces effets pouvaient être renversés en inhibant le métabolisme des sphingolipides. De nombreuses maladies neurologiques sont causées par des mutations dans les gènes impliqués dans le métabolisme des lipides. Ces changements dans le métabolisme des lipides ont été signalés dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (ALS), la maladie de Parkinson, et la maladie d’Alzheimer. À la lumière de ces faits, le laboratoire Farese & Walther a examiné si les modulations dans le métabolise des sphingolopides ont un effet sur le dysfonctionnement au niveau des cellules dans le contexte des maladies neurodégénératives.

L’équipe de recherche comprenant Constance Petit et Jane Lee, deux scientifiques de Harvard Chan, ont utilisé un modèle connu sous le nom de souris wobbler qui présente une mutation dans une protéine typiquement GARP, à savoir la protéine VSP 54. Cette mutation provoque une maladie neuro-motorique similaire à la Sclérose Latérale Amyotrophique. Ils ont découvert que les molécules sphingolipides qui étaient toxiques pour les cellules accumulaient dans les moelles épinières de la souris wobbler et dans les fibroblastes embryoniques un certain type de cellule cultivée par la souris. De plus, ils ont montré que certaines molécules impliquées dans le métabolisme des sphingolipides étaient déplacées dans les neurones par la souris wobbler.

L’équipe a ensuite trouvé que le traitement de la souris avec l’inhibiteur synthétique des sphingolipides, la myriocine qui est déjà utilisée comme médicament antifongique et immunosuppresseur, empêchait l’accumulation des sphingolipides, réduisait leurs effets toxiques et améliorait les scores de bien-être dans la souris. La myriocine prolongeait la durée de vie des animaux.

Les résultats prouvent que le métabolisme des sphingolipides qui est atteint de mutations GARP sont probablement la cause de neurodégénération et que la correction de ces défauts dans le métabolisme des sphingolipides peut restaurer la fonction des neurones. Autrement dit, le métabolisme des sphingolipides pourrait ainsi être considéré comme une importante cible dans le développement thérapeutique des troubles neurologiques, associés aux mutations dans le trafic membranaire.

“Nous sommes prudemment optimistes,” disait Farese, “Peut-être que viser ces anormalités dans les lipides pourrait nous mener à une nouvelle approche thérapeutique pour certaines maladies liées à la neurodégénération.”

Traduction : Majorie V.

Source : Harvard T.H. Chan School of Public Health