La pathologie de la SLA pourrait être expliquée par la perte de fonction d'un gène clé

06-07-2021

La perte de fonction du gène C9orf72 pourrait affecter la communication entre les motoneurones et les muscles chez les personnes atteintes de SLA. Ces résultats ont été publiés par l'équipe de Kessen Patten de l'Institut national de la recherche scientifique (INRS) dans Communications Biology.

Le taux d'incidence moyen de la SLA dans le monde est d'environ une personne sur 50 000 par an et l'âge moyen d'apparition de la maladie est d'environ 60 ans, les hommes présentant un risque légèrement plus élevé que les femmes. Les traitements approuvés par la FDA pour la SLA ne sont que modestement efficaces et la maladie entraîne toujours une paralysie complète et la mort dans les cinq premières années suivant le diagnostic.

Une mutation du gène C9orf72 est la principale cause génétique de la SLA. Cette mutation consiste en une expansion d'une séquence de six bases d'ADN (GGGGCC) qui est très inhabituelle, passant de quelques copies (moins de 20 chez une personne saine) à plus de 1.000 copies. Cette mutation, qui entraîne en partie une perte de fonction, pourrait être responsable de 40 à 50 % des cas héréditaires de SLA, et de 5 à 10 % des cas sans antécédents familiaux.

Les auteurs écrivent : "On ne sait toujours pas comment les expansions de répétitions hexanucléotidiques GGGGCC provoquent la neurodégénérescence dans la SLA et la DFT. Il a été démontré que la protéine C9orf72 fonctionne dans un complexe avec les protéines WDR41 et SMCR comme un facteur d'échange de guanine (GEF) pour Rab8 et Rab39."

Pour réaliser le silençage transgénique du gène c9orf72 chez le poisson zèbre, les chercheurs ont utilisé une approche d'extinction du gène basée sur les miARN. Contrairement aux approches de knockdown basées sur le morpholino, les lignes de poisson zèbre transgénique qui ont été construites pour exprimer de manière stable des miARN conçus pour cibler le knockdown des gènes d'intérêt désirés, n'ont pas d'effets toxiques non spécifiques apparents, rapportent les auteurs.

Dans leurs travaux, dirigés par Zoé Butti, étudiante en doctorat, le groupe a constaté des symptômes similaires à ceux de la SLA, à savoir des troubles moteurs, une atrophie musculaire, la perte de neurones moteurs et la mortalité des individus. Ainsi, des altérations synaptiques au niveau des jonctions neuromusculaires ont été mises en évidence chez les patients atteints de SLA et dans des modèles animaux de cette maladie.

Les chercheurs rapportent la génération et la caractérisation d'un modèle stable de perte de fonction (LOF) de la protéine C9orf72 chez le poisson zèbre, et montrent qu'une fonction réduite de la protéine C9orf72 entraîne des défauts moteurs, une atrophie musculaire, une perte de motoneurones et la mortalité aux premiers stades larvaires et adultes. 

L'étude a montré l'effet de la perte de fonction induite par la mutation du gène C9orf72 sur la communication entre les motoneurones et les muscles. "Ce dysfonctionnement synaptique est observé chez toutes les personnes atteintes de la maladie et se produit avant la mort des motoneurones", a noté M. Patten.

Le groupe de recherche a également révélé le rôle du gène sur la protéine TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43) qui joue un rôle important dans la SLA. Le gène C9orf72 peut affecter la localisation de la protéine TDP-43 dans la cellule. "Chez environ 97% des patients atteints de SLA, la protéine TDP-43 est épuisée du noyau et forme des agrégats dans le cytoplasme plutôt que de se trouver dans le noyau, comme c'est le cas chez les personnes saines. Nous voulons approfondir cette relation entre les deux protéines", a expliqué M. Patten.

Maintenant que l'équipe a développé un modèle, elle va pouvoir tester des molécules thérapeutiques. L'objectif est de trouver un médicament permettant de rétablir la connexion synaptique entre les neurones et les muscles. Cela pourrait également conduire à une cible thérapeutique pour rectifier l'anomalie de la protéine TDP-43.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: Clinicalomics.com
 

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