C3 Le juste équilibre de la protéostase et ses implications pour la SLA

27-11-2019

MNDA SYMPOSIUM PERTH DEC19 PRESENTATIONS

Session 2A Protéostase / protéotoxicité

Justin J. Yerbury - Université de Wollongong, Wollongong, NSW, Australie

Contexte: La neuro-dégénérescence dans la SLA a été attribuée à divers processus, dont l'excitotoxicité au glutamate, le stress oxydatif, la perturbation des neurofilaments et du transport axonal, l'agrégation des protéines, le dysfonctionnement mitochondrial, le stress du réticulum endoplasmique et le métabolisme dysfonctionnel de l'ARN et la dégradation des protéines. Leur lien avec le mécanisme sous-jacent ou les conséquences en aval associées à la SLA est inconnu. Comme d’autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, il est de plus en plus évident que les agrégats de protéines sont étroitement associés à la dégénérescence de toutes les formes de SLA.

Les inclusions associées à une maladie neurodégénérative sont constituées de matières protéiques insolubles, généralement reconnues comme consistant principalement en un constituant principal, mais également en diverses protéines, notamment les chaperons moléculaires et le protéasome. Que ces inclusions ou ces agrégats soient un symptôme ou une cause de toxicité reste à démontrer de manière concluante.

Quoi qu’il en soit, la réponse à la question «Quelles sont les causes de ces inclusions?» pourrait permettre de mieux comprendre le dysfonctionnement neuronal de la SLA. En règle générale, les agrégats de protéines se forment lorsque la concentration en protéines dépasse la solubilité. Malgré cela, l'évolution a fourni des protéines qui vivent à la limite de leur solubilité à leur concentration fonctionnelle, ce qui signifie que tout changement mineur de la solubilité ou de la concentration peut faire basculer l'équilibre délicat conduisant à une agrégation et à la formation d'inclusions.

Cependant, les protéines ne sont pas laissées à elles-mêmes pour s'agréger sans contrôle; toutes les cellules ont de nombreux processus complexes qui agissent pour maintenir une protéine dans sa conformation, sa concentration et son emplacement corrects. Par conséquent, une protéine doit échapper aux systèmes d'homéostasie des protéines des cellules avant la formation d'inclusion. Le terme homéostasie protéique fait référence au maintien du protéome en tant qu’ensemble de protéines individuelles dans une conformation, une concentration et à un emplacement nécessaires à leur bon fonctionnement. L’homéostasie des protéines est importante dans le processus d’entretien normal d’une cellule, mais elle devient vitale face aux changements dynamiques nécessaires pour une réponse cellulaire à un stimuli donné (particulièrement important pour les neurones). Comme on pouvait s'y attendre, le contrôle de l'homéostasie des protéines repose fortement sur une transcription et une traduction précises. Cependant, de nombreux processus sont en place pour garantir que la fonction cellulaire ne soit pas altérée.

Afin de produire un protéome pleinement fonctionnel, les processus de transcription, de traitement et de transport de l'ARN, de traduction, de repliement de protéines, de transport de protéines et, à terme, de dégradation des protéines doivent être étroitement réglementés. Étant donné que tous les gènes associés à la SLA peuvent être fonctionnellement classés en éléments de l'homéostasie des protéines ou de ses conséquences, nous émettons l'hypothèse que les perturbations de cet équilibre pourraient être à l'origine de la SLA.

Traduction : Christina Lambrecht

Source : Abstract Book symposium Perth