Levosimendan peut soutenir force pulmonaire chez les patients SLA, suggère essai phase 2

L’emploi quotidien de capsules de Levosimendan semble préserver la force respiratoire chez les personnes ayant la sclérose latérale amyotrophique (SLA) lorsqu’ils se trouvent en position couchée ou à plat, rapporte une sous-analyse de l’essai LEVALS phase 2.

Le traitement n’a pas montré de bénéfice significatif contre placebo lorsque les patients étaient assis, son but primaire. Mais, les chercheurs de l’étude disaient qu’une position couchée pourrait être ‘’une mensuration plus sensible de force diaphragmatique’’.

Levosimendan continue d’être évalué dans l’essai REFALS Phase 3 (NCT03505021) qui court jusqu’en octobre 2020.

L’étude, ‘’Levosimendan oral dans la sclérose latérale amyotrophique : un essai phase II multicentrique, randomisé, à double-insu, placebo-contrôlé’’ est apparu dans le Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.

Malgré les progrès dans la ventilation non-invasive, un traitement efficace pour la dysfonction respiratoire chez les personnes avec la SLA reste un besoin non-satisfait. Levosimendan, une thérapie potentielle développée par Orion Corporation, est un sensibilisateur calcique et un ouvreur du canal potassique. En dehors des États-Unis, il est largement approuvé sous le nom de marque Simdax comme médicament intraveineux pour insuffisance cardiaque aigüe.

Levosimendan est également capable de sensibiliser les muscles squelettiques au calcium, incluant ceux responsables pour la respiration, et comme tel peut préserver la force respiratoire. Ceci a été soutenu par des études cliniques, où une formulation orale de la thérapie s’est révélée améliorer la fonction du diaphragme de personnes saines.

Une meilleure fonction respiratoire a été rapportée chez les patients SLA qui ont pris part à l’essai Phase 2b (NCT01709149) d’un autre sensibilisateur calcique, appelé tirasemtiv. (A noter : tirasemtiv n’est plus développé par Cytokinetics après des résultats décevants Phase 3.) 

L’essai LEVALS Phase 2 (NCTO2487407) a recruté 66 patients (71,2% d’hommes, 92,4% blancs, et 83,3% avec SLA à début spinal) dans 11 endroits du Royaume-Uni, d’Allemagne, d’Irlande et des Pays-Bas. Leur durée médiane de maladie était de 21.2 mois.

De ceux-ci, 59 patients participaient à la période à double-insu et 50 entraient dans l’étude en prolongation ouverte de 6 mois. Initialement, tous étaient randomisés à trois périodes intermédiaires de deux semaines chaque, durant lesquelles ils recevaient ou bien 1 mg de Levosimendan ou un placebo par jour, ou 1 mg de la thérapie potentielle ou placebo deux fois par jour. Dans la prolongation, tous les patients ont commencé avec des capsules de 1 mg par jour pendant deux semaines, avec 44 d’entre eux allant jusqu’à une dose de 2 mg par jour à ce moment. La durée moyenne du traitement était de 147.9 jours (environ 2.8 années).

Le paramètre primaire ou but, était la capacité vitale lente (CVL) en position assise. CVL mesure le volume d’air maximum qui peut être lentement inhalé ou exhalé dans une position donnée.

Les paramètres secondaires incluaient les changements dans la ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) — un outil pour suivre la progression de l’incapacité — la force de poigne, la saturation artérielle en oxygène pendant la nuit, la Clinical Global Impression of Change (CGI-C) (Impression Clinique Globale de Changement) comme évalués par patients et chercheurs, une échelle visuelle analogue de fatigue, et deux d’échelles de qualité de vie. 

Les résultats de l’essai ne montraient pas de bénéfices pour Levosimendan sur le placebo en CVL étant assis. Pourtant, comme avec les premiers résultats, une analyse post-hoc de CVL en position couchée — le volume d’air maximum inhalé ou exhalé lentement en étant couché à plat sur le dos — trouvait des différences favorisant les deux posologies, spécialement quand on donnait 1 mg deux fois par jour.

Spécifiquement, il n’y a pas d’évidence de détérioration dans la respiration en position couchée chez les patients traités, comparée à ceux ayant reçu un placebo. Les personnes avec une SLA à début bulbaire et ceux avec des valeurs de base CVL en position couchée en-dessous de 75% montraient de plus grands bénéfices.

‘’Voir des différences entre les traitements CVL en position couchée mais non assise est soutenu par la découverte que chez les patients avec la SLA, la capacité vitale en position couchée est une mensuration plus sensible de la force diaphragmatique que celle mesurée en position debout,’’ disaient les chercheurs.

On n’a également pas trouvé de différences entre les groupes de traitement et de placebo en ALSFRS-R, fatigue, saturation artérielle en oxygène pendant la nuit, force de poigne, CGI-C, qualité de vie, ou pression de reniflement nasal. La fonction pulmonaire, la qualité de vie, et les résultats ALSFRS-R déclinaient durant la phase de prolongation.

Des manifestations indésirables (adverse events = AEs) ont été rapportées chez 71% des patients prenant Levosimendan 1 mg par jour, 85% de ceux prenant Levosimendan 2 mg par jour, et 53% de ceux à placebo. La plupart des manifestations indésirables (Aes) étaient modérées, avec maux de tête (10%), et chutes (9%) comme les plus courantes.

A leur tour, 42 (84%) des patients ont rapporté des manifestations indésirables (Aes) pendant le suivi (l’étude de prolongation), avec des chutes (28%), problèmes de déglutition (12%) et défaillance respiratoire (également 12%) comme les plus fréquentes.

Les hausses de maux de tête et de rythme cardiaque étaient plus courantes avec Levosimendan, spécialement avec la dose de 2 mg par jour.

Quatre patients à Levosimendan à 1 mg par jour ou à placebo ont subi de sévères manifestations indésirables (Aes) et deux personnes à dose 2 mg par jour. Dix-neuf (38%) ont subi de telles manifestations indésirables (Aes) durant le suivi. Deux cas — bradycardie (un rythme de cœur plus lent que normal) et un arrêt cardiaque dans la partie à double insu, et un infarctus aigu du myocarde durant la prolongation ouverte — ont été considérés comme liés au traitement.

Treize patients ont stoppé le traitement durant l’étude primaire à cause d’une manifestation indésirable, généralement un rythme cardiaque rehaussé. Six ont discontinué durant le suivi, cinq à cause de manifestations indésirables (Aes) aussi sévères que défaillance respiratoire et infarctus aigu du myocarde.

Cinq patients sont morts durant l’étude, tous sauf un durant la partie de prolongation ouverte. Aucune mort n’a été considérée comme liée au traitement. 

Deux des neuf auteurs de cette étude sont des employés de Orion.
 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : ALS News Today