Nouvelle CRISPR base-editing technology (technologie de modification de base) ralentit progression SLA dans souris

Avec une nouvelle CRISPR méthodologie de modification génétique (gene-editing methodology) des scientifiques de la University of Illinois à Urbana-Champaign ont inactivé un des gènes responsables pour la forme héréditaire de la sclérose latérale amyotrophique — une maladie neurologique invalidante et fatale pour laquelle il n’y a pas de guérison. Le nouveau traitement ralentissait la progression de la maladie, améliorait la fonction musculaire et prolongeait la durée de vie dans les souris avec une forme agressive de SLA.

‘’Malheureusement, la SLA a très peu d’options de traitement. Ceci est un important premier pas en démontrant que cette nouvelle forme de modification génétique pourrait être utilisée pour traiter potentiellement la maladie,’’ disait l’ingénieur-biologiste, le professeur Thomas Gaj, qui a coopéré dans la conduite de l’étude avec l’ingénieur-biologiste, le professeur Pablo Perez-Pinera.

La méthode est basée sur une technologie de modification génétique émergente, connue comme CRISPR base-editors.

Les technologies CRISPR de modification génétique traditionnelles coupent les deux brins d’une molécule ADN, ce qui peut introduire une variété d’erreurs dans la séquence ADN, limitant son efficacité et conduisant potentiellement à un nombre de mutations non-intentionnées dans le génome. Le groupe illinois, par contre, a utilisé la modification de base ‘’pour changer une lettre de la séquence ADN pour une autre, sans couper dans les deux brins ADN,’’ disait Perez-Pinera.

‘’Les base editors (modificateurs de base) sont trop grands pour être délivrés dans les cellules avec un des vecteurs de thérapie génique les plus prometteurs et les plus réussis, connu comme virus adéno-associé (AVV)’’ disait Gaj. Toutefois, en 2019, le groupe de Perez-Pinera a développé une méthode de couper les protéines base editors en moitiés qui peuvent être délivrées par deux particules AVV séparées. Une fois à l’intérieur de la cellule, les moitiés se réassemblent dans la protéine base editor en pleine longueur.

En combinant la force de livraison génique AVV et de split-base editors, Gaj et Perez-Pinera ont ciblé et désactivé en permanence un gène SOD1 mutant, qui est responsable pour grosso modo 20% des formes héréditaires de la SLA. Ils ont publié leurs résultats dans le journal Molecular Therapy.

‘’Beaucoup d’études SLA sont fixées sur la prévention ou le retardement du début de la maladie. Pourtant, dans le monde réel, la plupart des patients ne sont pas diagnostiqués avant que les symptômes ne soient avancés,’’ disait l’étudiant diplômé Colin Lim. ‘’Ralentir la progression, plutôt que la prévenir, peut avoir un plus grand impact sur les patients. ‘’ Lim est le premier co-auteur de l’étude, ensemble avec les étudiants diplômés Michael Gapinske et Alexandra Brooks.

Les chercheurs ont d’abord testé le base editor SOD1 dans des cellules humaines pour vérifier le réassemblage du base editor CRISPR coupé et l’inactivation du gène SOD1. Ensuite, ils ont injecté des particules AAV encodant les base editors dans les colonnes vertébrales de souris portant un gène SOD1 mutant, causant une forme particulièrement sévère de SLA, qui paralyse les souris endéans quelques mois de la naissance.

La maladie progressait plus lentement dans les souris traitées, qui avaient une fonction motrice améliorée, une plus grande force musculaire et moins de perte de poids. Les chercheurs ont constaté 85% d’augmentation dans le temps entre le début du stade avancé de la maladie et le stade final, aussi bien qu’une survie globale accrue.

‘’Nous étions enthousiasmés de trouver que beaucoup d’améliorations se passèrent bien après le début de la maladie. Ceci nous indiquait que nous ralentissions la progression de la maladie,’’ disait Gapinske.

Le base editor introduit un signal d’arrêt près du début du gène SOD1, ainsi il a l’avantage d’arrêter la cellule de produire la protéine mal fonctionnante quelle que soit la mutation génétique du patient. Toutefois, cela perturbe potentiellement la version saine du gène, ainsi donc les chercheurs explorent des manières de cibler la copie mutante du gène.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : ChemDiv