Rôle important des astrocytes et des microglia dans SLA

12-11-2007

Etude scientifique de SLA: le rôle important des astrocytes et des microglia dans SLA

Sclerose latérale amyotrophique (SLA) est une affection dramatique qui fait mourir les neurones moteurs de façon progressive. Les neurones moteurs sont les cellules nerveuses qui laissent bouger nos muscles – la mort de ces cellules mène à une faiblesse des muscles et finalement à une paralysie . Heureusement la SLA n’occurre pas trop fréquemment: elle atteint à peu près 0,4 à 1,8 sur 100.000 personnes. Quand même la SLA est une affection très dramatique. Principalement parce qu’elle est, malgré beaucoup de recherche scientifique, toujours incurable. Dans environ 2 % des cas de patients de SLA la maladie est causée par des mutations dans le gène de cuivre/zinc superoxide dismutase (SOD1). Des rechercheurs à Chicago ont découvert que les souris et les rats qui fabriquent cet albumen de mutation SOD 1 en grandes quantités, développent une maladie qui ressemble beaucoup à son pendant humain. Depuis cette découverte importante ces souris et rats mutants SOD1 ont évolué au modèle le plus couramment utilisé dans la recherche scientifique à SLA. En effet, ce sont des études scientifiques sur ce modèle qui nous apprennent beaucoup sur le rôle qui jouent les gènes différents dans SLA et sur l’emploi possible des nouveaux et meilleurs médicaments pour l’être humain.

Pas seulement les neurones moteurs sont important pour SLA : parce que les neurones moteurs meurent dans les patients de SLA, la recherche de SLA se focalise sur les neurons moteurs. Toutefois, l’année passée nous a rendu quelques idées changeant notre conception traditionelle. Il ressort par exemple que non seulement les neurones moteurs mêmes, mais aussi les cellules qui font leur environnement, jouent un rôle important dans le processus de paralysie. SLA n’est donc pas un processus cellule-autonome qui ne se passe que dans les neurones moteurs. Des rechercheurs à Californie trouvaient que les souris chimères qui possessent des neurones moteurs normaux ainsi que malades avec SOD1 développent une forme moins agressive de paralysie quand les neurones moteurs malades sont entourés de neurones sains. Toutefois, quand la mutation SOD1 albumen était éliminé complètement et de façon selective des neurones moteurs de ces souris, ces derniers développaient toujours la maladie. Ces constations confirment qu’à côté les neurones moteurs, des autres cellules jouent un rôle important dans SLA.

Le rôle des astrocytes: un premier type important de cellule dans les environs des neurones moteurs sont les astrocytes. Ces cellules stellaires sont environ 10 fois plus nombreuses que les neurones. Elles accomplissent une tâche importante structurelle dans le système nerveux parce qu’elles font fonction de cellule de support entre les vaisseaux sanguins et les neurones. Mais les astrocytes ont aussi des autres tâches importantes – entre autres ils fournissent les neurones des matières nutritive, comme le glucose. n eerste belangrijk celtype in de omgeving van de motorneuronen zijn de astrocyten . Sur la superficie des astrocytes il y a aussi des complexes de transport glutamate, comme EAAT2, qui prennent sur soi la reception du glutamate superflu de l’environnement extracellulaire aux astrocytes. Glutamate est un transmetteur neurotique qui est libéré par une cellule nerveuse pour activer une autre cellule nerveuse (p.e. un neurone moteur). Chez app. 65% des patients de SLA et de souris SOD1 mutants il y a une forte réduction de l’expression et de l’activité de EAAT2 dans le cortex et la moelle épinière. Ceci mènerait à une grande accumulation de glutamate dans l’environnement extracellulaire, ce qui pourrait nuire aux neurones moteurs. Recemment on a découvert une mutation dans le gène EAAT2 chez un patient de SLA – cette mutation a dérangé le patron glycosylation, ce qui faisait que ce transporteur était mal intégré dans la superficie des cellules des astrocytes. Riluzole, le seul médicament qui est autorisé en ce moment pour le traitement de SLA, est en outre un inhibitor de glutamate, ce qui confirme le rôle des astrocytes dans la toxité glutamate-médiée dans SLA.

Le rôle du microglia dans SLA: : un deuxième type de cellule qui est important pour l’environnement des neurones moteurs est la cellule de microglia. Les microglia sont les cellules d’immunité de notre système nerveux central: ils jouent un rôle important pendant la protection de notre système nerveux en enlevant les pathogènes inattendus et les déchets de certaines cellules. Les Microglia sont aussi très importants pour SLA. Cela ressortait d’une étude dans des souris SOD1 mutants, desquels l’albumen mutant SOD1 était enlevé selectivement des microglia. Les souris sans SOD1 dans les microglia développaient une paralysie au même moment que les souris avec SOD1 dans les microglia. Toutefois, la vitesse avec laquelle les neurones moteurs mourissaient et le processus de paralysie l’accompagnant, ralentissait drastiquement. Ceci est une constatation très importante: en effet il est très difficele de prédire quelles personnes saines auront SLA. Une fois que SLA est constaté chez un être humain des suites de symptômes de paralyse, la maladie a déjà commencé. Les traitements dans un être humain ne doivent donc pas ralentir le processus de paralysie, mais ralentir ou arrêter la vitesse de la paralysie. Il semble que les microglia y jouent un rôle important. De recherche ultérieure à Montréal ressort que les neurones moteurs sécrètent SOD1 toxique par quoi les microglia sont activés et les matières nocives causant des inflammations, comme TNF-a et interleukines, sont produites. Quand des cellules souches, déduites de moelle, qui ne font pas de albumen mutant SOD1, sont injectées dans des souris SOD1, la vie de ces souris est prolongée significantement. La plupart de ces cellules déduites de moelle se développent à astrocytes et microglia dans la moelle épinière des souris SOD1. Il semblait qu’on pouvait réduire la gravité de l’inflammation, et de cette façon ralentir la paralysie des souris.

Implications thérapeutiques pour les patients de SLA: Ces nouvelles constatations qui montrent que les astrocytes ainsi que les microglia sont très importants pour SLA, peuvent également contribuir au développement des nouvelles thérapies pour SLA. Ainsi on a verifié, dans un screening systémathique de plus de 1000 produits qui sont déjà introduits sur le marché, quel médicament pouvait augmenter l’expression du transporteur EAAT2 dans des astrocytes. Surprenant les antibiotiques b-lactam semblaient augmenter le transporteur EAAT2 avec un facteur 2. Quand ces antibiotiques étaitent donnés aux souris, leur paralysie était moins prononcée que pour les souris traités avec placebo. Un effet thérapeutique assez semblable était constaté quand des souris SOD1 mutants étaient traités avec thalidomide ou lenalomide – deux matières qui empêchent la production de matières causant inflammations et stimulent la production de matières ralentissant inflammations. L’aspect spécial de ces deux médicaments, est qu’ils sont déjà disponibles pour le traitement d’autres maladies. Puisque des médicaments ne peuvent être introduits sur le marché après qu’ils sont testés et approuvés amplement, ce processus pourrait se dérouler plus rapidement pour les antibiotiques b-lactam et la thalomide, que pour des autres médicaments possibles. Pourtant, il faut attendre si ces médicaments ont le même effet positif sur les êtres humains. En Amérique, des études cliniques pour démontrer ceci, entraînent déjà.

Ce texte a été écrit par Joke Dhont et Diether Lambrechts. Joke travaille momentanément comme étudiante doctorante et Diether travaille comme rechercheur postdoctoral au Centre de Technologie Transgène (CTG) de Institut Flamand de Biotechnologie (VIB) à lUniversité Catholique de Louvain (UCL).

Pour toute lecture supplémentaire nous souhaiterions vous transférer à deux articles récents, avec un bon aperçu, publiés par des experts de SLA :

- Boillee S, Vande Velde C, Cleveland DW. ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors. Neuron. 2006 Oct 5;52(1):39-59.

- Pasinelli P, Brown RH. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics. Nat Rev Neurosci. 2006 Sep;7(9):710-23.

 

Traduire: Jonathan Raman

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