La thérapie génique qui a abaissé le niveau de la protéine SOD1 chez les primates pourrait être efficace pour le traitement de la SLA, suggère une étude

Chez les primates, une thérapie génique a abaissé de façon sûre et efficace la production d’une protéine qui joue un rôle clé dans la sclérose latérale amyotrophique et appelée dismustase superoxyde 1 (SOD1), ce, selon une nouvelle étude.

« Ce niveau précis de silençage du gène doublé de l’absence totale d’effets secondaires suggère que cette approche pour le traitement de la SLA pourrait être sûre pour l’être humain et que cette thérapie pourrait être administrée en dose unique » déclara Christian Mueller, PhD, l’auteur Senior et professeur de pédiatrie à la University of Massachussets (UMass) Medical School, dans une revue de presse.

La recherche intitulée « Safe and effective superoxide dismutase 1 silencing using artificial microRNA in macaques » fut publiée dans le Science Translational Medicine. La SLA de type familiale prévaut dans presque 10% des cas. En 1993 une équipe de chercheurs menée par Rober H. Brown Jr., MD, PhD, et également auteur, découvrit le premier gène associé directement à la SLA familiale - le SOD1 qui code une protéine qui décompose les molécules d’oxygène toxiques appelées radicaux superoxydes.

Les mutations activatrices de la SOD1 contribuent pour 20% de tous les cas familiaux de la SLA. Etant donné qu’on a observé des altérations de la protéine SOD1 dans certains cas de SLA sporadique (non-familiale), on considère que la suppression du gène SOD1 pourrait être une thérapie potentielle de prévention contre la mort des moto neurones, caractéristique typique de la SLA.

La recherche sur des modèles murins (1) de la SLA a suggéré qu'un processus appelé interférence ARN (ARNi) utilisant des microARN artificiels (miARNs) - de minuscules molécules qui empêchent certains gènes de produire la protéine correspondante - pourrait avoir des effets thérapeutiques. En particulier, l'arrêt de la production de SOD1 dans les modèles murins de la SLA a augmenté la survie, retardé l'apparition de la maladie et préservé la force musculaire ainsi que les fonctions motrices et respiratoires.

L’équipe de la Mass Medical School a testé l’efficacité et l’innocuité de l'administration intrathécale (par le canal rachidien) d'un virus inoffensif modifié qui a codé un miRNA artificiel ciblant la SOD1 chez des primates. Les chercheurs ont utilisé un sous-type viral dont la sûreté a été démontrée dans des essais cliniques.

Afin de cibler le plus grand nombre possible des 185 mutations de la SOD1 dans la SLA, les scientifiques ont identifié des caractéristiques communes dans les séquences d'ADN des mutations. « cette approche nous permet de cibler une large majorité de patients avec un mutation de la SOD1 en utilisant une seule thérapie » die Mueller.

Les résultats ont montré une administration virale efficace et une réduction des niveaux de protéines SOD1 allant jusqu'à 93 % dans les moto neurones, qui contrôlent la contraction musculaire. Des quantités plus élevées de miARNm sont alliées à une plus grande atténuation du gène SOD1 dans les moto neurones. Aucune altération de la fonction hépatique, ni autre réaction immunitaire induite par le miRNA n’ont été observées. De plus, la molécule d'ARNmi n'a affecté aucun autre gène présentant des séquences similaires, ce qui constitue toujours une pierre d’achoppement dans d’autres techniques de thérapie génique.

Ces résultats confirment l'idée que la thérapie génique avec un miRNA artificiel ciblant la SOD1 est sûre et mérite d'être développée pour le traitement de la SLA liée à la mutation de la SOD1," a déclaré l'équipe.

« Ceci prouve que nous avons une excellente façon d'administrer un médicament à base d'ARNi aux bonnes cellules, en quantité suffisante pour que nous puissions silencer (2) le gène responsable de la maladie grâce à un traitement à dose unique ", a déclaré Mueller. "Ces expériences sont au point où il faut les faire passer à l'étape suivante et les traduire en essais cliniques pour les patients."

Un essai clinique d'accès élargi de cette approche est en cours.

(1) modèle murin: Le modèle murin est un modèle d'expérimentation animale utilisant la souris ou le rat ou le cobaye,....les rongeurs en général. (Wikipedia, 2018) (ndlt)

(2) silencer: faire taire un gène (Wikipedia 2018) (ndlt)

Traduction : Carine Henrard

Source : ALS News Today