Thérapie génique en vue pour la Sclérose Latérale Amyotrophique

15-02-2018

La technologie CRSPR-Cas9 observée à induire une augmentation de la durée de vie dans les modèles de souris de la SLA.

Pour la première fois, les chercheurs ont utilisé une technologie d'édition du gène CRISPR-Cas9 chez des souris pour inhiber un gène responsable de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), selon une étude publiée par Science Advances. Cette approche a augmenté la durée de vie des souris de 25% et peut être bénéfique pour les humains atteints de SLA, selon l'étude.

Notamment, la thérapie génique expérimentale a ralenti le début de l'atrophie musculaire associée à la SLA, qui progresse et devient fatale. Bien que les causes génétiques de la SLA ne soient pas tout à fait connues, tous les patients subissent une mort prématurée des motoneurones et une perte finale du contrôle musculaire.

« Pouvoir sauver les motoneurones et le contrôle des neurones moteurs sur la fonction musculaire, en particulier sur le diaphragme, est essentiel pour pouvoir non seulement sauver les patients, mais également pour maintenir leur qualité de vie », a déclaré David Schaffer, FRCP, FRCPsych.

Dans l'étude, les souris ont été conçues pour exprimer un gène muté qui cause 20% des cas héréditaires de la SLA. Les auteurs ont utilisé un virus qui vise sélectivement des motoneurones dans la moelle épinière pour délivrer un gène qui code la protéine Cas9 dans le noyau.

Lorsque le virus a atteint le noyau, la protéine Cas9 a désactivé le gène causant la SLA, selon l'étude. Plus précisément, Cas9 a été conçu pour couper le gène SOD1 muté.

Les auteurs ont constaté que la thérapie génique a retardé l'apparition de la SLA de près de cinq semaines. Les souris traitées avec la thérapie génique ont également vécu un mois de plus que la vie typique de quatre mois d'une souris atteinte de la SLA, selon l'étude.

À la mort, les motoneurones survivants chez les souris étaient ceux qui contenaient la protéine Cas9. Cette découverte suggère que la protéine peut avoir protégé les motoneurones de la mort.

« Le traitement n'a pas rendu les souris SLA normales et ce n'est pas encore un remède », a déclaré le Dr Schaffer. « Mais selon ce que j’estime être une preuve de concept vraiment forte, CRISPR-Cas9 pourrait être une molécule thérapeutique pour la SLA. Quand nous faisons une optimisation supplémentaire pour obtenir une livraison CRISPR-Cas9 dans un pourcentage plus élevé de cellules, nous pensons que nous verrons une augmentation supérieure de la durée de vie. »

Un défi important au développement d'une thérapie génique qui peut guérir la SLA est d'éliminer la mutation dans les cellules du cerveau et de la moelle épinière qui contiennent les motoneurones, selon l'étude.

Les auteurs développent désormais un virus adéno-associé hautement modifié (adeno-associated virus - AAV) qui peut libérer Cas9 aux astrocytes et aux oligodendrocytes, ce qui peut affecter les cellules voisines.

« J'ai tendance à être très prudent, mais dans ce cas, je suis très optimiste que si nous sommes en mesure d'éliminer SOD1 non seulement dans les neurones mais aussi les astrocytes et la glie de soutien, je pense que nous observerons de très importantes croissances de la durée de vie », a déclaré le Dr Schaffer.

L'équipe développe également un commutateur d'auto-destruction pour Cas9 de sorte que, une fois qu'il supprime SOD1, la protéine ne modifie pas d'autres gènes, selon l'étude.

« Nous avons conçu de nouveaux véhicules AAV capables de fournir une efficacité élevée à un certain nombre de cibles cellulaires et tissulaires dans le corps, et lorsque CRISPR-Cas9 est apparu, nous l’avons considéré comme une merveilleuse opportunité de cargaison puissante avec la capacité de transporter cette charge à un certain nombre de cellules et de cibles de la maladie in vivo », at-il dit.

 

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : The American Journal of Pharmacy Benefits

Première étape vers la guérison par CRISPR de la Sclérose Latérale Amyotrophique

(résumé)

Des chercheurs de l'Université de Californie à Berkeley ont pour la première fois utilisé une manipulation à travers le gène CRISPR-Cas9 pour désactiver un gène défectueux responsable de la Sclérose Latérale Amyotrophique, prolongeant leur durée de vie de 25%.

Adeno virus

Diagramme d'un virus adéno-associé, un virus bénin Schaffer utilise pour transporter les gènes Cas9 dans les cellules du cerveau et de la moelle épinière. Schaffer «fait évoluer» ces virus pour cibler des types spécifiques de cellules et pour éviter les cellules immunitaires qui tentent de les détruire.

La thérapie a retardé le début de l'atrophie musculaire qui caractérise la maladie, ce qui entraîne une faiblesse progressive et finalement s'avère fatale lorsque les muscles qui contrôlent la respiration échouent.

Cette étape vers un traitement CRISPR pour la SLA humaine sera signalé le 20 décembre dans la revue Science Advances.

Les souris ont été génétiquement modifiées pour exprimer un gène humain muté qui, chez l'homme, cause environ 20% de toutes les formes héréditaires de la maladie et environ 2% de tous les cas de SLA dans le monde. Bien que la cause génétique ne soit pas connue pour tous les cas de SLA, tous sont caractérisés par la mort prématurée des motoneurones dans le tronc cérébral et la moelle épinière. Les neurones permettent au cerveau de contrôler les muscles, donc la perte de ce lien signifie une perte de contrôle musculaire.

« Etre capable de sauver les motoneurones et le contrôle des neurones moteurs sur la fonction musculaire, en particulier le diaphragme, est essentiel pour pouvoir non seulement sauver les patients, mais aussi pour maintenir leur qualité de vie », explique David Schaffer, professeur de chimie et génie biomoléculaire et directeur du Berkeley Stem Cell Center

La maladie dévastatrice frappe généralement les personnes âgées entre 40 et 70 ans. On estime que 20 000 Américains sont atteints, et il n'existe aucun traitement pour ralentir la dégénérescence musculaire.

L'équipe de recherche de l'UC Berkeley a utilisé un virus que l'équipe de Schaffer a conçu pour rechercher uniquement les motoneurones dans la moelle épinière et délivrer un gène codant pour la protéine Cas9 dans le noyau. Là, le gène a été traduit dans la protéine Cas9, un ciseaux moléculaires qui coupent et désactivent le gène mutant responsable de la SLA.

 

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : UC Berkeley

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