Tofersen pour SLA annule l’essai de phase 1/2, maintenant en phase 3

17-10-2020

Principales conclusions

● Tofersen, un oligonucléotide antisens, est étudié chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) causée par des mutations du gène SOD1.
● Dans cet essai de phase 1/2, 48 participants atteints de SLA ont reçu cinq doses intrathécales de placebo ou de tofersen pendant 12 semaines et ont été suivis pendant 12 semaines.
● Les événements indésirables les plus courants dans les groupes tofersen étaient les céphalées, les douleurs procédurales, le syndrome de ponction post-lombaire et les chutes.
● Cette étude montre que Tofersen a réduit les niveaux de protéines SOD1 et de neurofilaments (une mesure des motoneurones malades), et a aidé à identifier la dose pour un essai global de phase 3.
● En cours : un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo sur le tofersen dans la SLA et son étude d’extension à long terme.

Plus de 180 mutations différentes dans le gène superoxyde dismutase 1 (SOD1) ont été identifiées dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les oligonucléotides antisens, une classe de médicaments qui inhibent la traduction de l’ARN messager (ARNm), ont prolongé la suivie et amélioré les performances motrices dans les modèles de rongeurs de la SLA en ciblant l’ARN messager SOD1.

Tofersen, un oligonucléotide antisens, est conçu pour faciliter la dégradation de l’ARNm de SOD1 et réduire ainsi la synthèse de la protéine SOD1. Des chercheurs du Massachusetts General Hospital participent à un essai en trois parties sur le tofersen et ont déjà observé des résultats prometteurs avec une seule dose croissante.

Maintenant, Merit E. Cudkowicz, M.D., M.Sc., chef du département de neurologie et directeur du Sean M. Healy & AMG Center for ALS à Mass General, Timothy Miller, M.D., Ph.D., de la Washington University School of Medicine, et leur collègues ont conclu la deuxième partie de l’essai, qui évaluait plusieurs doses croissantes. Ils rapportent les résultats en matière de sécurité dans le New England Journal of Medicine.

Détails de l’étude
L’essai de phase 1/2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, a été mené dans 18 sites aux Etats-Unis, au Canada et en Europe occidentale à partir de janvier 2016. Dans des groupes de 12, les patients de SLA ont été assignés au hasard à un placebo ou à l’une des quatre cohortes de doses de tofersen (20,40, 60 ou 100 mg), qui ont été initiées et évaluées séquentiellement.

L’étude a duré 31 semaines : jusqu’à sept semaines de dépistage, cinq doses intrathécales de placebo ou de tofersen sur 12 semaines et 12 semaines de suivi.

Dosage
50 patients ont été inclus dans les analyses, dont 48 ont reçu les cinq doses prévues de placebo ou de tofersen et 38 ont reçu une ou plusieurs doses de tefersen.

● Placebo (n=12)
● Tofersen 20 mg (n=10)
● Tofersen 40 mg (n=9)
● Tofersen 60 mg (n=9)
● Tofersen 100 mg (n=10)

Evénements indésirables

● Les événements indésirables les plus fréquents dans les groupes tofersen étaient les céphal ées (= = 16 patients), les douleurs procédurales (n = 16), le syndrome de ponction post-lombaire (n = 13) et les chutes (n = 13). 
● Un événement grave jugé lié au tofersen est survenu dans le groupe 60 mg.
● Trois décès sont survenus : un dans le groupe placebo (insuffisance respiratoire liée à la SLA), un dans le groupe recevant 20 mg pendant le suivi (embolie pulmonaire) et un dans le groupe recevant 60 mg pendant le suivi (échec).
● La concentration élevée de protéines dans le liquide céphalo-rachidien était suffisamment prononcée pour être considérée comme un événement indésirable chez 8% des patients dans les groupes placebo combinés contre 54% dans les groupes tofersen combiné.
● La pléocytose dans le LCR (au moins une numération des globules blancs dans le LCR > 10 cellules / cm³) a été considérée comme un événement indésirable dans 0% contre 44%.

Réduction de la SOD1 dans le LCR
L’étude ne disposait pas de la puissance pour tester l’effet du tofersen sur les mesures cliniques ou biologiques, à l’exception de la réduction de la protéine SOD1 dans le LCR de la ligne de base au jour 85 (fin de la période d’intervention). Ils ont trouvé :

● Placebo—3% réduction
● Tofersen 20 mg—1%
● Tofersen 40 mg—27%
● Tofersen 60 mg—21%
● Tofersen 100 mg—36%

La recherche se poursuit
La sécurité et l’efficacité du tofersen dans la SLA sont actuellement évaluées dans un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et son étude d’extension à long terme. Les modifications des variables du LCR et toute manifestation d’inflammation du système nerveux central continueront d’être surveillées.

Merit Cudkowicz
Merit Ester Cudkowicz, MD, MSc

 

Traduction : An De la Marche

Source : Massachusetts General Hospital

09-07-2020 - Le New England Journal of Medicine publie les résultats finaux de l'étude de phase 1/2 de Tofersen

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