C32 Traitement par médicaments ciblant l'ADN pour le traitement de la maladie neurodégénérative humaine

27-11-2019

SYMPOSIUM ALS/MND PERTH DEC19 PRESENTATIONS 

Session 4 Stratégies thérapeutiques

Don Cleveland, États-Unis

Contexte: Les gènes dont la mutation provoque une maladie neurodégénérative sont largement exprimés dans les neurones et les non-neurones du système nerveux, provoquant des dommages non seulement au niveau des neurones les plus vulnérables, mais également au sein de leurs neurones partenaires et au soutien de la glie. Le silençage génique soutenu dans les neurones et les non-neurones du système nerveux a été obtenu en utilisant une approche réalisable sur le plan clinique avec des «médicaments ciblant l’ADN » (également appelés oligonucléotides antisens). Il a été démontré que des doses uniques produisaient une suppression durable du gène cible (induite par une dégradation catalytique de l’ARN intermédiaire copié à partir de ce gène).

Cette approche a ralenti la progression de la maladie dans la SLA héréditaire causée par la mutation de la superoxyde dismutase (SOD1), avec un essai pivot de phase III recrutant actuellement des patients atteints de SLA. Pour la cause génétique la plus fréquente à la fois de la SLA et de la démence fronto-temporale (expansion des hexanucléotides dans le gène C9orf72), l'administration d'un seul médicament à base d'ADN de synthèse a réduit la synthèse des produits toxiques et empêché la maladie dépendante de l'âge chez la souris.

Ce médicament ciblant l'ADN peut être utilisée largement dans les maladies neurodégénératives. Un médicament ciblant l’ADN a corrigé avec succès une erreur dans l’assemblage d’un intermédiaire d’ARN, rétablissant ainsi la production du produit du gène dont l’absence est la cause de l’atrophie musculaire spinale (SMA), l’une des maladies héréditaires des enfants les plus abondantes.

La perfusion de médicaments ciblant l’ADN a provoqué une inversion partielle et prolongée de la maladie dans des modèles de la maladie de Huntington, une diminution de la huntingtine mutante dans le système nerveux de patients humains, et fait actuellement l’objet d’un vaste essai de phase III. Un essai clinique est également en cours pour supprimer la synthèse de tau dans la maladie d’Alzheimer. Les essais dans la maladie de Parkinson devraient débuter en 2020. Les médicaments ciblant l’ADN peuvent également être utilisés pour produire un «vol d’identité», la conversion directe d’astrocytes en nouveaux neurones pour remplacer ceux perdus au profit de la maladie neurodégénérative. Un premier exemple a produit avec succès de nouveaux neurones synthétisant la dopamine qui inversent la maladie de Parkinson induite chimiquement chez la souris. L'extension de cette approche pour générer des neurones de remplacement dans d'autres conditions neurodégénératives, y compris la SLA, est en cours.

 

Traduction : Christina Lambrecht

Source : Abstract Book symposium Perth

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