Cellules spécifiques dans les nouveaux modèles de recherches

Le rôle de cellules spécifiques dans les nouveaux modèles de la SLA fait progresser la recherche

Dr. Roberta Friedman, coordinatrice des informations pour le département de recherche de « The ALS Association »

Résumé: le colloque de la Société des Neurosciences à Atlanta, Ga., a illustré comment les scientifiques sont en train de développer de nouveaux modèles de laboratoire qui permettront des progrès thérapeutiques dans le traitement de la SLA (sclérose latérale amyotrophique). Ils utilisent ces modèles pour mieux comprendre le rôle joué par certaines cellules dans le processus pathologique de la maladie .

Selon les scientifiques présents le 17 octobre au colloque de la Société des Neurosciences à Atlanta, un poisson peut présenter certains aspects du processus pathologique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA, également connue aux Etats-Unis sous le nom de maladie de Lou Gehrig) et ouvrir ainsi la voie à l’examen de nouveaux médicaments permettant de réparer les anomalies révélées par le poisson au fur et à mesure que les fibres nerveuses poussent pour atteindre les muscles.

Les poissons-zèbre semblent constituer un outil de recherche très utile: ces organismes faciles à manipuler sont simples et ont une génétique bien définie. Ils révèlent ce qui pourrait se produire dans le premier stade de la SLA et comment l’action d’autres gènes pourrait pallier ou aggraver les dégâts causés par la dégénérescence du système nerveux.

Des chercheurs belges travaillant sous la direction de Wim Robberecht, Prof. Dr. à la Katholieke Universiteit Leuven, ont démontré que l’inoculation du gène pour les protéines mutantes responsables de certains cas génériques de la SLA produisait une anomalie dans le développement des neurones moteurs chez l’embryon du poisson-zèbre. Ces neurones moteurs sont des cellules qui dépérissent au cours de la maladie. Les longues fibres nerveuses ou axones des neurones moteurs étaient plus courtes et ne parvenaient pas à se ramifier de manière aussi extensive que ce ne serait normalement le cas chez un poisson-zèbre mutant en développement..

L’anomalie était la plus prononcée dans la mutation génétique de la protéine superoxyde dismutase cuivre/zinc (SOD1), celle-là même (mutation A4V dans la SOD1) qui produit une forme particulièrement agressive de la SLA.

Disposant de ce nouveau modèle de laboratoire, les scientifiques peuvent examiner toute une série de composés afin de trouver une éventuelle thérapie qui puisse corriger l’anomalie des axones et étudier en outre l’impact d’autres gènes qui pourraient modifier le processus pathologique chez le poisson. Un nombre surprenant de gènes présents chez le poisson-zèbre trouvent leurs pendants chez l’homme.

Autres nouveaux modèles de la SLA

Un autre progrès réalisé dans la recherche de nouveaux modèles pour l’étude de la SLA vient du fait que des chercheurs ont apporté, lors du colloque du 17 octobre, de nouvelles informations sur la mutation d’une protéine d’axone. La mutation p150Glued telle qu’elle a été présentée l’an dernier au Colloque de la Société des Neurosciences, provoque une maladie des neurones moteurs chez la souris. Cette mutation modifie la protéine dynactine, qui contribue dans les axones à acheminer des réserves vitales vers les extrémités des muscles. L’équipe de l’université de John Hopkins, sous la direction du docteur Philip Wong, a démontré qu’un changement génique produisait le plus souvent un effet toxique. Les souris présentaient dans leurs neurones moteurs des dépôts anormaux, similaires à ceux qu’on trouve dans la SLA. Ce changement génique peut être provoqué chez les drosophiles. Les chercheurs de l’université d’Hopkins, dirigés par Alex Kolodkin, ont rapporté que les mouches qui avaient subi la mutation p150Glued éprouvaient, dans un premier temps, des difficultés à voler, et étaient, dans un deuxième temps, frappées d’une paralysie et d’une réduction de la durée de vie.

Quelles cellules la SLA attaque-t-elle ?

La fait qu’on peut inoculer le gène pour la SOD1 mutante uniquement dans certains types de cellules d’animaux vivants est également prometteur pour l’étude des mécanismes de la SLA. En clarifiant le rôle joué par chaque cellule du système nerveux dans l’apparition de la maladie, les scientifiques ouvrent la voie à une approche thérapeutique dans laquelle des médicaments pourraient être conçus pour s’attaquer à des cellules spécifiques et aux processus qu’elles déclenchent.

Au colloque du 17 octobre, plusieurs exposés ont abordé les rôles des différents types de cellules dans le processus pathologique. Le docteur Dick Jaarsma et al.de l’ « Erasmus Medical Center », à Rotterdam (Pays-Bas), ont démontré qu’une souris dont la SOD1 mutante ne s’exprimait que dans les neurones moteurs présentait tous les symptômes de la maladie.

Chein-Ping Ko, docteur à l’Université de la Californie du Sud, a mené une recherche financée par « The ALS Association », afin de déterminer si le muscle lui-même pouvait jouer un rôle dans la SLA. Il a constaté que sur les souris à SOD1 mutante la dégénérescence de la fonction motrice ralentissait et qu’il leur manquait un gène qui produit une protéine appelée myostatine. La myostatine contrôle normalement le volume des muscles. Dans la phase terminale de la maladie, ces souris qui avaient subi une double mutation avaient plus de muscles que les souris ayant subi une simple mutation SOD1. Le maintien de la masse musculaire pourrait permettre d’améliorer la qualité de vie des patients atteints de SLA.

Ko a souligné que le docteur Erika Holzbaur et al. de l’Université de Pennsylvanie ont mis au point un anticorps capable d’inhiber la myostatine. Ce traitement renforce la masse et la force musculaire jusqu’à la phase terminale de la maladie chez les rongeurs à SOD1 mutante. Comme ce fut signalé en septembre 2006 dans la revue Neurobiology of Disease, ce traitement ne prolonge pas la durée de vie.

Selon la communication faite 17 octobre par le collaborateur de Don Cleveland, Bryan Kaspar, une autre molécule, la follistatine, augmente certes la masse musculaire, mais ne permet pas non plus de prolonger la durée de vie ou de donner plus de force de préhension à la souris modèle atteinte de SLA. Les scientifiques ont obtenu la protéine renforçant les muscles grâce à une thérapie génique du muscle d’une souris SOD1. Ils ont également démontré qu’en neutralisant le gène qui produit la SOD1 mutante du muscle on ne perturbait pas l’évolution de la maladie, mais que cette inhibition de la production de SOD1, tant dans les neurones moteurs que dans les muscles (utilisant le siARN), permettait de sauvegarder la force de préhension des souris.

Le fait qu’un muscle transplanté d’un animal à SOD1 mutante accepte des nerfs sains dans un animal normal prouve que les muscles n’interviennent pas directement dans les dégâts provoqués par la SLA. L’équipe du docteur Martin Pinter de l’Université d’Emory, qui a exposé cette découverte, a travaillé en étroite collaboration avec le docteur Kevin Seburn du Laboratoire Jackson de Bar Harbor, Maine. Il est possible qu’un muscle réponde à une intervention thérapeutique sans générer lui-même des dégâts en cas de SLA.

Quels sont dès lors les facteurs toxiques dans la SLA ?

Les tissus de la moelle épinière ont un effet toxique, puisque selon un groupe de chercheurs de l’université de Johns Hopkins dirigé par le docteur Douglas Kerr, M.D., les tissus de la moelle épinière d’une souris à SOD1 mutante avaient un effet toxique sur les neurones moteurs dérivés de cellules souches cultivées en laboratoire. Ces scientifiques ont démontré que la croissance des axones est empêchée par un ensemble de molécules présentes en plus grand nombre dans les tissus de la moelle épinière qui sont liés à l’inflammation. En inhibant l’action de ces molécules pro-inflammatoires et oxydantes, les chercheurs ont pu accroître la capacité qu’ont les neurones moteurs à augmenter la croissance des axones.

Pour de plus amples informations sur les rôles des modèles de laboratoire, consultez le site suivant: http://www.alsa.org/research/article.cfm?id=812

Pour de plus amples informations sur les types particuliers de cellules de la SLA, consultez le site suivant: http://www.alsa.org/research/article.cfm?id=823

Source: www.alsa.org