Des images détaillées de la molécule associée à la SLA pourraient ouvrir la voie à des thérapies

Des scientifiques ont déterminé pour la première fois la structure de la molécule associée à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et à de multiples autres maladies neurodégénératives. Les scientifiques du Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology de Cambridge, au Royaume-Uni, qui ont dirigé l'étude, affirment que cette découverte pourrait permettre le développement ciblé de nouvelles interventions médicales et de nouveaux tests de diagnostic.

La SLA est la forme la plus courante de maladie du motoneurone chez l'adulte et se caractérise par la détérioration des neurones responsables du contrôle des mouvements musculaires volontaires tels que la marche, la parole, la mastication et la respiration. Il n'existe pas de traitement curatif de la SLA ni de traitement efficace pour stopper ou inverser la progression de la maladie.

Alors que la cause de la SLA n’est pas claire, on sait que l'agglutination anormale d'une protéine, appelée TDP-43, dans les cellules nerveuses est le signe pathologique distinctif de la SLA. Les amas de TDP-43 sont également une caractéristique de la démence fronto-temporale (la deuxième forme la plus courante de démence précoce après la maladie d'Alzheimer) et sont courants dans d'autres maladies neurodégénératives, notamment les maladies d'Alzheimer et de Parkinson.

Le TDP-43 est présent dans les cellules saines de notre corps, mais dans le cerveau des patients atteints de ces maladies, il s'agglomère pour former des "agrégats" dans le cerveau.

Bien que les scientifiques soient conscients de ce phénomène depuis un certain temps, la possibilité de traduire ces informations en traitements était limitée car, jusqu'à présent, la structure moléculaire des agrégats de TDP-43 était inconnue.

Aujourd'hui, l'équipe de scientifiques du MRC Laboratory of Molecular Biology, en collaboration avec des chercheurs du Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science et de la Aichi Medical University au Japon, a utilisé la microscopie cryo-électronique pour déterminer la première structure moléculaire des agrégats de TDP-43 extraits du cerveau de deux personnes atteintes de SLA.

L'étude, soutenue par le Medical Research Council et publiée dans la revue Nature, a permis de découvrir des caractéristiques structurelles inédites, telles qu'un pli filamenteux en double spirale.

La structure de la TDP-43 observée dans cette étude à partir d'échantillons de cerveau humain était cohérente dans les échantillons provenant de différentes régions du cerveau des deux personnes, mais était différente de celle observée dans des études antérieures qui avaient tenté de recréer des agrégats de TDP-43 dans un tube à essai.
On pensait auparavant que la TDP-43 interagissait de manière similaire aux protéines analogues associées à d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. Cette étude suggère toutefois que l'agrégation de la TDP-43 entraîne probablement des mécanismes pathologiques différents.

Ces caractéristiques structurelles distinctes signifient que la TDP-43 dans le cerveau est susceptible d'interagir de manière unique avec les outils de diagnostic et les médicaments. Selon les scientifiques, ces différences pourraient expliquer pourquoi les composés diagnostiques actuels, basés sur des protéines analogues associées à d'autres maladies neurodégénératives, ne permettent pas de diagnostiquer la SLA.

L'étude présente de nouvelles possibilités pour le développement de traitements utilisant des composés, qui ciblent spécifiquement les caractéristiques structurelles de la TDP-43, y compris celles responsables de l'agrégation.

Le Dr Benjamin Ryskeldi-Falcon, du MRC Laboratory of Molecular Biology, qui a dirigé l'étude, a déclaré : "Il n'existe aucun diagnostic ou traitement pour la SLA et d'autres maladies associées à la TDP-43 et la première étape vers leur développement consiste à mieux comprendre la TDP-43 elle-même.

"Maintenant que nous savons à quoi ressemble la structure de la TDP-43 agrégée et ce qui la rend unique, nous pouvons l'utiliser pour trouver de meilleurs moyens de diagnostiquer la maladie à un stade précoce.

"Nous sommes ravis de pouvoir utiliser ce modèle dans notre laboratoire pour commencer à identifier des composés qui se lient à des sites uniques de la TDP-43, dans le but d'identifier des thérapies potentielles à étudier plus avant.

"Je tiens tout particulièrement à remercier les personnes atteintes de SLA, ainsi que leurs familles, qui ont fait don de leur cerveau à la recherche pour nous aider à mieux comprendre cette terrible maladie."

Le Dr Jo Latimer, responsable des neurosciences et de la santé mentale au MRC, qui a financé l'étude, a déclaré : "Ces résultats constituent une contribution importante et indispensable à notre compréhension de la SLA et des maladies neurodégénératives associées. L'identification de la structure d'une protéine dont on sait qu'elle contribue à la maladie est la première étape vers la compréhension de son rôle dans le développement de la maladie.

"Actuellement, la cause de la SLA n'est pas claire, mais la compréhension de la structure de la TDP-43 redéfinira la façon dont les scientifiques pensent  au sujet de la progression de la maladie et leur permettra d'adopter des approches entièrement nouvelles pour développer des thérapies et des diagnostics."

                                                                                               
Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : UK Research and Innovation