Discussion de la compagnie pharmaceutique

Groupe de travail ‘Drug Company’ de l'Association ALS discute le Dexpramipexole, le Tirasemtiv et les biomarqueurs

En mars, l'Association ALS a réuni son groupe de travail ‘compagnie pharmaceutique’ pour examiner les résultats des études récentes et de discuter des nouveaux développements dans la recherche de traitements pour la SLA. La réunion s'est tenue pendant la réunion annuelle de l'Académie Américaine de Neurologie à San Diego. Le groupe comprend un mix tournant de représentants de l'industrie, de médecine universitaire, de la recherche gouvernementale et d’autres organismes sans but lucratif axés sur la maladie, tous dédiés au développement de nouveaux traitements pour la SLA.

Steve Gibson, chef de la politique publique de l'Association, a fourni le discours d'ouverture et a fait remarquer qu'ils y avaient des possibilités importantes pour la SLA, y compris le Registre National SLA et le programme de recherche SLA du département de la défense. Lucie Bruijn, Ph.D., scientifique en chef de l'Association qui a organisé le programme scientifique, a noté que du progrès considérable dans la compréhension de la SLA a été fait durant les deux dernières décennies depuis le groupe s’est rencontré, de nouveaux gènes et une nouvelle compréhension des voies dégénératives sont maintenant à l'étude pour le développement de la thérapie.

Dexpramipexole
Doug Kerr, M.D., Ph.D., directeur médical de neurodégénérescence et neurologie translationnelle de Biogen Idec, a lancé la discussion avec un rapport sur l'étude EMPOWER. Cette étude de Phase 3 de dexpramipexole comprenait près d'un millier de patients SLA. Dr Kerr s'est dit déçu par le résultat d’étude, un sentiment partagé par toute la communauté ALS. « Mais, » dit-il, « toutes les parties reconnaissent que l'élaboration de traitements pour les maladies neurodégénératives est très difficile. Mais cela ne va pas nous décourager, nous sommes dedans pour rester, » dit-il.

L'essai a comparé dexpramipexole administré deux fois par jours à un placebo. Les patients étaient inclus en moyenne 15 mois après le diagnostic. Les trois-quarts prenaient riluzole. Après 12 mois de traitement, il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement, ni effet sur le décès ni sur le temps nécessaire pour atteindre une capacité vitale de 50 % de la valeur. Il n'y avait également aucune différence lorsque les patients ont été divisés et analysés par différents critères, dont le type bulbaire ou membres, le taux de progression avant le traitement, ou le riluzole et plusieurs autres facteurs. « Nous nous sommes penchés sur les détails, et nous n'avons vu aucun effet, » a déclaré Dr. Kerr. « Nous devons conclure que le produit n'a pas démontré son efficacité sur les mesures primaires, secondaires et autres, dans l'un des plus importants essais dans la SLA. »

Malgré cette déception, ils y avaient d'importantes leçons à tirer de l'essai. Une nouvelle mesure de benefit de médicaments a été testée et s'est avérée assez robuste pour une utilisation dans des essais ultérieurs. Un nouveau système d'identification SLA dans ses premières étapes devrait permettre un diagnostic plus précoce à l'avenir. Et les différences entre les patients avec ou sans le riluzole a soutenu le bénéfice de survie de ce produit dans une étude qui a été plus sophistiquée que celle qui a conduit à son approbation initiale.

Pour l'avenir, Dr. Kerr a souligné l'importance de développer des biomarqueurs pour suivre la progression de la maladie et la réponse sur les médicaments, afin de mieux évaluer les résultats des essais plus petits et d’éviter le temps investi et les dépenses plus grands dans des médicaments de promesse inconnue. « Ces genres de décisions peuvent être faits quand vous avez des biomarqueurs pertinents, » dit-il.

Biomarqueurs
A ce sujet, Rita Sattler, Ph.D., de l'Université Johns Hopkins, a donné un compte rendu sur son travail de développement d’un biomarqueur d'imagerie pour la SLA. Elle et ses collègues se concentrent sur les niveaux d'une protéine dans le système nerveux central appelée ‘le transporteur de glutamate’, connu comme ‘EAAT2’. Un grand nombre de travaux a montré que ce transporteur est essentiel pour la santé des neurones moteurs et que son niveau diminue dans la SLA. Cela rend les neurones plus vulnérables à la surexcitation, ce qui peut conduire à la mort du neurone. Dr Sattler veut être en mesure de voir quel transporteur se trouve dans le système nerveux en utilisant PET imaging, un type d'imagerie cérébrale qui permet d'afficher des images riches à l'intérieur du cerveau et de la moelle épinière. Pour ces images il faut une molécule de marqueur qui se lie au transporteur. Elle a indiqué au groupe qu'elle et ses collègues sont actuellement en train d’affiner le marqueur et de planifier de procéder aux essais cliniques prochainement.

James Berry, M.D., du Massachusetts General Hôpital, décrit le travail sur un ensemble de cellules du système immunitaire qui peut servir de biomarqueurs pour la progression de la maladie. Les cellules sont appelées monocytes, et elles se déplacent entre la circulation sanguine et le système nerveux central. Un type spécifique de monocyte, appelé M1, endommage les neurones lorsqu'elle pénètre dans le système nerveux central, par le procès appelé la neuroinflammation. En collaboration avec Howard Wiener, M.D. et Oleg Butovsky, Ph.D., de la Harvard Medical School, il tente de déterminer si le niveau des cellules M1 est en corrélation avec la progression de la maladie. Il étudie également les événements cellulaires qui activent les cellules M1 comme cible possible pour la thérapie.

Tirasemtiv
Tirasemtiv est un médicament expérimental qui aide les muscles à assurer plus de puissance pour un niveau donné de la contraction. Cela serait utile en SLA parce que cela permettrait à un patient d’effectuer les activités de la vie quotidienne plus facilement et plus longtemps dans la progression de la maladie. Une seule dose du médicament s'est avérée efficace chez des patients SLA. Jeremy Shefner, M.D., de NY Upstate Medical University à Albany, N.Y., décrit les résultats d'un essai de plus longue durée et des doses plus élevées. Il a montré qu'une étude de deux semaines de tirasemtiv chez 50 patients a indiqué que le traitement était sans danger. Les vertiges ont été le principal effet secondaire et résolus dans la plupart des patients avant la fin de l’étude. Le traitement a augmenté la force musculaire et la ventilation volontaire maximale (une mesure de la respiration). Les patients recevant le riluzole devaient réduire leur dose parce que tirasemtiv augmente le niveau dans le sang d'une dose.

M. Shefner dirige maintenant une nouvelle étude, qui recrutera 400 patients à de nombreux centres aux États-Unis et au Canada. Les patients seront randomisés pour recevoir le tirasemtiv ou un placebo pendant trois mois.

« le domaine de recherche du traitement SLA évolue très vite », a déclaré le Dr Bruijn. « Passé le temps où les chercheurs fondamentaux et les cliniciens étaient isolés les uns des autres. Il y a maintenant une relation du va-et-vient, qui accélère le développement de nouveaux traitements. Alors que nous étions tous déçus des résultats de l'essai de dexpramipexole, nous utilisons ces résultats et les progrès de nouveaux biomarqueurs, à concevoir de meilleurs essais et pour tester de nouvelles thérapies à l'avenir. »

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : The ALS Association