Gène muté provoque la mort des cellules nerveuses

Des chercheurs identifient un mécanisme nouveau dans l'apparition de la maladie nerveuse incurable

Newswise-L'astrophysicien britannique Stephen Hawking est peut-^etre la personne la plus célèbre au monde, souffrant de la sclérose latérale amyotrophique (SLA une maladie progressive affectant les motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent les fonctions musculaires, et presque toujours mortelle. Les chercheurs à l'Institut de biotechnologie moléculaire de l'Académie autrichienne des Sciences (IMBA) à Vienne ont maintenant identifié un mécanisme totalement nouveau dans l’apparition des maladies des neurones moteurs. Leurs conclusions pourraient constituer la base pour de futurs traitements pour ces maladies actuellement incurables.

Un nouveau principe que les scientifiques d’IMBA, travaillant avec une équipe internationale de chercheurs sous la direction de Josef Penninger et Javier Martinez, a découvert sur la mort des motoneurones est un tout nouveau mécanisme fondamental qui déclenche la mort des neurones moteurs. Les neurones moteurs sont des cellules nerveuses responsables de stimuler les muscles. La perte de ces neurones moteurs chez des souris présentant une mutation génétique du gène appelé CLP1 (1) conduit à une paralysie musculaire sévère et progressive et, dans certains cas, à la mort. "Nous avons travaillé sur la résolution de la fonction du gène CLP1 dans un organisme vivant et la mort des motoneurones pendant une longue période. Pour ce faire, nous avons développé un modèle souris dans lequel la fonction de CLP1 était génétiquement inactivée. À notre surprise totale, nous avons découvert que la désactivation de CLP1 augmente la sensibilité à la mort cellulaire lorsque exposée au stress oxydatif (2). Cela conduit à une activité accrue de la proteine p53 (3), puis à la destruction permanente des neurones moteurs,"dit Toshikatsu Hanada, un chercheur postdoctoral travaillant dans le laboratoire de Josef Penninger et premier auteur de l'étude ainsi que Stefan Weitzer.

Stephen Hawking - un patient renommé souffrant d’une des maladies des motoneurones (MND), telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et l'atrophie musculaire spinale (SMA), avec troubles chroniques du système neuromusculaire. Ces maladies sont causées par des lésions dans les cellules nerveuses motrices dans le cerveau et la moelle épinière et les nerfs ne peuvent plus stimuler le mouvement des muscles. Les principaux symptômes sont une faiblesse musculaire, la dystrophie musculaire et des problèmes de déglutition ou de voix. Stephen Hawking a été diagnostiqué avec SLA il y a 50 ans. Mais pas tous les patients SLA vivent si longtemps avec la maladie : jusqu'ici il n'y a aucun traitement contre la SLA. Presque tous les patients meurent de la paralysie des muscles respiratoires dans les prochaines années.

Du tout nouveau mécanisme de la maladie, Javier Martinez, un chef d'équipe IMBA et co-auteur de l'étude, est un spécialiste dans le domaine de la recherche de l'acide ribonucléique (ARN). Son groupe de recherche avait découvert le gène CLP1 dans une étude antérieure, publiée dans Nature en 2007. Jusqu'à présent, la fonction essentielle et exacte de CLP1 dans la fonction de l’ ARN n'était pas claire. « En désactivant CLP1, nous avons découvert une nouvelle espèce précédemment inconnue de l'ARN, » dit Javier Martinez sur la pertinence scientifique des travaux. "L'accumulation de cet ARN est une conséquence de l'augmentation du stress oxydatif dans la cellule. Nous voyons cela comme un des déclencheurs de la perte des neurones moteurs qui se produit dans la SLA et autres maladies neuromusculaires. Ainsi nos résultats décrivent un mécanisme inédit de maladies des neurones moteurs. »

Dans ses conclusions, Josef Penninger, directeur scientifique de l'IMBA et dernier-auteur de l'étude, est enthousiasmé par les conclusions des chercheurs: « cette découverte surprenante d'un rôle de CLP1 dans la survenue des maladies des neurones moteurs est un principe tout à fait nouveau sur l’interaction ARN et le stress oxydatif. Presque toutes les mutations génétiques trouvées chez des patients SLA affectent le métabolisme ARN ou le stress oxydatif, ce qui suggère un principe unificateur éventuel pour ces maladies. Notre travail aurait pu révéler le "chaînon manquant" dans la façon dont ces deux systèmes biologiques communiquent et déclenchent de maladies incurables comme SLA. »

Stefan Weitzer voit un potentiel énorme pour ces conclusions: « nous avons découvert un nouveau mécanisme qui conduit à la mort des neurones moteurs. Si cela est vrai pour les autres maladies neuronales, nos résultats pourraient être un jour utilisé pour piloter le développement de traitements pour les maladies incurables auparavant. Dans notre travail, nous décrivons également comment la protéine p53 régularise la perte des neurones moteurs. La suppression du p53 sauve la souris avec mutations CLP1 d'une mort certaine. » Si les scientifiques réussissent en appliquant ces conclusions aux personnes, les chercheurs peuvent avoir découvert une approche de traitement pour guérir la SLA et les maladies similaires. Les auteurs, cependant, notent avec attention que d'autres études seront nécessaires pour traduire leurs conclusions en médecine humaine.

Cette étude a été réalisée en collaboration avec des groupes de recherche des universités de médecine de Vienne et Innsbruck, l'University Medical Center à Hamburg-Eppendorf en Allemagne, la Harvard Medical School, le Harvard Stem Cell Institute, l’hôpital général du Boston et Massachusetts, la Keio University School of Medicine à Tokyo, l’Université d'Oita au Japon et l'Institut Weizmann des sciences à Rehovot en Israël.

Leur travail, « L’ARN kinase CLP1 lie le tARN métabolisme à la perte progressive de neurones moteurs », a été publié en ligne aujourd'hui, 10 mars 2013, dans la célèbre revue "Nature". DOI : 10.1038/nature11923

Notes: 1) CLP1: = clivage et polyadénylation facteur 1: une kinase (enzyme responsable de la transmission de signaux dans les cellules) responsable de la fixation des résidus de phosphate à l'ARN. 2) Oxidative stress : provoque des dommages aux cellules et le génome et est impliqué dans le processus de vieillissement. La fonction normale de réparation et de la détoxification des cellules est surchargée. 3) p53 : une protéine qui est mutée dans plusieurs types de cellules cancéreuses. Il joue un rôle dans l'inhibition du cycle cellulaire et peut provoquer la mort cellulaire.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Newswise