La perte de gène mène à l'épissure de protéine et à l'habillage des protéines toxiques dans les neurones

Les chercheurs à la clinique de Mayo à Jacksonville ont découverts comment la perte d'un gène peut mener à l'accumulation des protéines toxiques dans le cerveau, ayant pour résultat une démence commune. En plus, ils disent que ce mécanisme peut être important dans un certain nombre de désordres neurologiques relatifs à l'âge.

Dans l'édition de 26 septembre du « Journal of Neuroscience », les scientifiques démontrent que l'absence d'un gène connu sous le nom de progranulin mène à l'épissure errante d'une protéine qui fonctionne habituellement dans le noyau d'une cellule de nerf (neurone). Les chercheurs disent que quand ces protéines coupées, entrent dans le corps de la cellule, et commencent à coller ensemble, le fonctionnement normal du neurone serait irrité.

Les blocs de cette protéine, TDP-43, ont été trouvés dans un certain nombre de démences plus anciennes d'âge, y compris la maladie d'Alzheimer, dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), et dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).

L'étude explique potentiellement pourquoi la pathologie TDP-43 est présente dans un certain nombre de maladies neuro-dégénératives. Egalement, il offre de nouveaux itinéraires de recherches à la prise en recherchant des traitements salutaires, dit l'investigateur du fil de l'étude, Leonard Petrucelli, "Notre travail ouvre des occasions sur des applications thérapeutiques futures, des approches à la découverte de drogue de roman à l'exploration continue des systèmes de survie de cellules," dit-il.

Les investigateurs de Mayo ont complété ce morceau du puzzle de la démence en explorant les raccordements possibles entre deux découvertes d'inaugurations récentes. En juillet 2006, les chercheurs de Mayo ont rapporté au <Nature> qu'une forme de DLFT non provoquée par une accumulation de taux dans les neurones était due aux mutations dans le gène de progranulin. Le Progranulin produit une protéine qui aide les neurones à survivre. Et jusqu'ici, le groupe de recherche a trouvé que plus de 40 mutations différentes dans le gène peuvent causer directement le DLFT.

La deuxième étude, rapportée en octobre 2006 au <Science> par des chercheurs à l'université de la Pennsylvanie, constate que les protéines qui obstruent le cerveau des patients affectés de DLFT et de SLA est le TDP-43. La protéine qui a été récupérée du tissu post mortem de cerveau, a été trouvée seulement dans les secteurs affectés par les maladies. Par exemple, dans des patients atteints de la SLA, on l'a trouvé dans les neurones moteurs de cordon médullaire qui commandent le mouvement ; et dans les patients touchés par la DLFT, qui est la deuxième forme commune de démence des personnes âgées de moins de 65 ans, des blocs de TDP-43 ont été trouvés dans les lobes frontaux et temporels qui commandent le jugement et la pensée. Dans son état normal, TDP-43 est censé aider des gènes à produire des protéines.

Dans cette étude, les chercheurs de Mayo ont étudié si le progranulin est impliqué dans le traitement TDP-43. La suppression de l'expression de progranulin dans les neurones a mené à l'accumulation des fragments TDP-43. Ils ont trouvé, et, encore découverts que ce fendage dépend de l'enzyme du caspase 3. Le caspase a coupé d'autres protéines et a joué ainsi un rôle crucial en poussant la cellule à mourir quand elle a besoin.

Le caspase pourrait être activé quand le progranulin a subi une mutation, dit le Dr. Petrucelli, parce que la perte de progranulin peut activer la signalisation de la mort de cellules. " Maintenant nous examinons comment les mutations dans le progranulin mènent à une augmentation d'activité de caspase. En agissant le progranulin pourrait être un chaperon protecteur lié à TDP-43 ; et, il pourrait le protéger contre le fendage."

Théoriquement, la suppression du caspase 3 pourrait arrêter le découpage et l'accumulation de TDP-43, mais une telle stratégie ne pourrait pas fonctionner, étant donné que les caspases sont nécessaires dans tout le corps pour le fonctionnement normal, dit le Dr. Petrucelli. "Cependant, il pourrait être possible d'identifier d'autres composés qui empêchent spécifiquement la fragmentation et la redistribution de TDP-43, et cette issue que nous étudions maintenant."

En ce moment, les chercheurs ne savent pas si les mutations de progranulin sont présentes dans ALS ou dans l’AD.

L'étude a été réalisée par la base de clinique de Mayo, par L'institut National sur le Vieillissement, et par une partie des Instituts Nationaux de la Santé.

Traduire: Katrien De Mets