PAR AMY MADSEN

Par la découverte de médicaments avec des cellules-souches, des thérapies potentielles, telles que la moléculekenpaullone — peuvent être testées sur des cellules humaines touchés par la SLA avant de passer aux essais cliniques

Résumé de l’article :
• À l'aide d'une méthode de dépistage sur les cellules souches, une équipe de chercheurs a identifié une petite molécule appelée kenpaullone comme traitement potentiel pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

• La molécule semble fonctionner en inhibant l'activité de deux protéines – GSK3 et HGK – qui peuvent être des cibles thérapeutiques potentielles dans la SLA.

• Les études ont été possibles par les progrès scientifiques récents qui permettent aux scientifiques de générer un grand nombre de cellules nerveuses à partir de cellules souches.

• Les résultats démontrent comment un modèle de « la maladie dans le labo » permet aux scientifiques de tester les candidats-médicaments prometteurs sur des cellules humaines touchées par la SLA avant leur développement ou leur avancement dans les essais cliniques humains.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : MDA/ALS Newsmagazine

Réinventer la découverte de médicaments: cible thérapeutique prometteuse pour la SLA

En utilisant une nouvelle technologie de dépistage de drogues à base de cellules souches ayant le potentiel de réinventer et de réduire considérablement le coût de la façon dont les nouveaux médicaments sont développés, des chercheurs du « Harvard Stem Cell Institute » (HSCI) ont découvert un composé plus efficace pour protéger les neurones tués dans le cas de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) que deux médicaments qui ont échoué dans des essais cliniques humains après en avoir investi des centaines de millions de dollars.

Cette nouvelle technique, développée par Lee Rubin, membre du Comité Exécutif du HSCI et professeur à Harvard au Département de Cellules Souches et Biologie Régénératrice, a prédit avec succès que les deux médicaments, qui ont finalement échoué dans la troisième et dernière phase d’essais humains, en fait échoueront.

« En ce qui concerne la découverte de drogues, c’est un secret très bien gardé, que très peu de médicaments sont testés sur des cellules humaines malades avant d'être testé auprès d’une personne vivante », a déclaré Rubin, dirigeant du programme du HSCI en matière de médecine translationnelle.

« Nous étions intéressés par l'idée que nous pouvons utiliser des cellules souches pour corriger cette situation. »

Le modèle de Rubin se construit sur un concept prouvé précédent développé par un membre du HSCI « Principal Faculty » M. Kevin Eggan, qui a démontré la possibilité de représenter une affection des neurones dans le laboratoire utilisant des cellules souches portant les gènes de patients atteints.

Dans un article publié aujourd'hui dans le journal « Cell Stem Cell », Rubin explique comment lui et ses collègues ont appliqué leur nouvelle méthode de découverte de médicaments à base de cellules souches dans la SLA. La maladie est associée à la mort progressive des neurones moteurs, qui transmettent l'information entre le cerveau et les muscles. Comme les cellules meurent, les personnes atteintes de la SLA ressentissent une faiblesse dans les membres qui est suivi d’une paralysie rapide et d’une insuffisance respiratoire. Généralement, la maladie frappe plus tard dans la vie. Dix pour cent des cas sont génétiquement prédisposés, mais pour la plupart des patients, il n'y a pas de déclencheur connu.

Le laboratoire de Rubin a commencé par étudier d'abord la maladie dans des souris, cultivant des milliards de neurones moteurs de cellules souches embryonnaires de souris, la moitié normale et l’autre moitié avec une mutation génétique connue à causer la SLA.

Les enquêteurs privaient les cellules de substances alimentaires pour ensuite contrôler cinq mille molécules portant des caractéristiques de drogues afin de trouver ceux qui pourraient garder les neurones moteurs en vie.

Plusieurs résultats positifs étaient identifiés, mais la meilleure molécule à prolonger la durée de vie tant des moteurs neurones normaux que les moteurs neurones SLA était le « kenpaullone », précédemment connu à bloquer l'action d'une enzyme (GSK-3) qui allume et éteint plusieurs processus cellulaires, y compris la croissance et la mort de cellules. « Étonnamment, cette molécule garde les cellules en vie mieux que le milieu de culture standard dans lequel tout le monde garde les neurones moteurs », a déclaré Rubin.

Le kenpaullone s'est avéré efficace dans plusieurs expériments de suivi qui mettent les neurones moteurs de souris dans des situations d'une mort certaine. La survie neuronale augmentait en présence de la molécule tant que dans le cas où les cellules étaient programmées à mourir que dans celui où elles étaient placées dans un environnement toxique.

Après d’examens supplémentaires, le laboratoire de Rubin découvrait que la puissance de « kenpaullone » originait de sa capacité à inhiber également la HGK - une enzyme qui déclenche une réaction en chaîne qui conduit à la mort de motoneurones. Cette enzyme n’était pas connue avant pour son importance dans les neurones moteurs ou pour son association à la SLA, marquant la découverte d'une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie.

« Je pense que par les études de cellules souches de nouveaux composés vont être découverts qui auparavant n'ont jamais été découverts par d'autres méthodes », a déclaré Rubin. « Je suis excité de penser qu'un jour, l'un d'eux pourrait effectivement être assez bon pour aller en clinique. »

Pour savoir si le « kenpaullone » est efficace dans les cellules humaines malades, le laboratoire de Rubin a exposé tant de neurones moteurs de patients que de neurones moteurs issus de cellules souches embryonnaires humaines, à la molécule, ainsi que deux drogues qui ont eu de bons résultats chez les souris, mais qui ont échoué dans les essais cliniques humains en phase III en SLA. Encore une fois, le « kenpaullone » a augmenté le taux de survie de neurones, tandis qu'un médicament donnait peu de réaction, et l'autre médicament a omis de garder les cellules en vie.

Selon Rubin, avant « kenpaullone » puisse être utilisé comme drogue, il aurait besoin d'une majeure transformation moléculaire afin de mieux pouvoir cibler les cellules et de mieux trouver son chemin dans la moelle épinière afin qu'il puisse accéder aux neurones moteurs.

« C'est une sorte de preuve de principe sur la faisabilité du concept », a-t-il dit. « Je pense qu'il est possible d'utiliser cette méthode pour découvrir de nouvelles cibles médicamenteuses et pour prévalider de composés sur des cellules réelles de maladies humaines avant de les mettre en clinique. »

En attendant, les prochaines étapes de Rubin seront de continuer à chercher de meilleurs composés portant des caractéristiques de drogues qui peuvent inhiber le HGK et ainsi renforcer la survie des neurones moteurs. Il croit que les nouvelles informations sortant de cette recherche seront utiles aux milieux universitaires et à l'industrie pharmaceutique.

« Ces types d’études exploratrices sont difficiles à financer, donc faisant partie de la HSCI » - qui a fourni une partie du financement - « a été absolument essentiel », a déclaré Rubin.

Plus d’informations: « Cell Stem Cell, Yang et al. » : « A Small Molecule Screen in Stem Cell-Derived Motor Neurons Identifies a Survival Promoting Kinase Inhibitor as a Candidate Therapeutic for Amyotrophic Lateral Sclerosis. »

Traduction : Marina

Source : Medical Xpress