Les cellules gliales, élément central dans la SLA

25-01-2011

Les motoneurones meurent en cas de SLA, mais c’est l’environnement des cellules gliales qu’on peut amplement tenir pour responsable selon les affirmations du docteur Don Cleveland, PH.D. La nouvelle positive, c’est que les cellules gliales peuvent être ciblées par des médicaments, des gènes, ou des cellules souches, ce qui indique la voie permettant de développer des thérapies pour corriger leur comportement nocif. Le Dr. Cleveland de l’Université de Californie à San Diego a synthétisé les travaux d’une dizaine d’années qui ont établi le rôle des cellules gliales dans la SLA et qui ont tracé la voie pour le développement de la thérapie.

Alors qu’une grande partie du travail qui a révélé l’implication des cellules gliales dans la SLA a été faite dans le modèle souris génétique SOD1, il est vraisemblable que les résultats révèlent des formes sporadiques de la SLA.

Il existe au moins neuf théories différentes pour formuler comment le mutant SOD1, la cause génétique la plus connue de la SLA du type familial, mène à la mort des neurones.

Le Dr. Cleveland dit qu’elles sont probablement toutes correctes, ce qui est une nouvelle positive. Si elles forment toutes parties du problème, le fait de corriger une d’entre elles peut aider à réduire les dégâts aux motoneurones.

Un grand nombre des mécanismes destructeurs proposés agissent à travers les cellules gliales. Les cellules gliales comprennent des astrocytes (cellules gliales de forme étoilée à prolongements radiaires), qui fournissent le support métabolique pour les motoneurones, et des microgliocytes, cellules qui forment la principale défense immunitaire active du système nerveux central.

Une découverte clé qui implique les cellules gliales, c’était que des souris qui expriment le mutant SOD1 seulement dans leurs motoneurones en non pas dans leurs cellules gliales s’en tirent nettement mieux que celles qui l’expriment seulement dans leurs cellules gliales et non dans leurs motoneurones. Ces résultats ont été confirmés récemment par le laboratoire de Nicholas Maragakis, MD., de l’université Johns Hopkins à Baltimore, MD. Le Dr. Maragakis a présenté ses recherches en indiquant que le seul mutant SOD1 dans les astrocytes suffisait à causer la mort des motoneurones. Prises dans l’ensemble, ces expériences confirment le rôle central des astrocytes dans la SLA. C’est un résultat surprenant car depuis longtemps les chercheurs croyaient que c’était l’expression du gène mutant par les motoneurones qui constituait le problème. Mais la nouvelle compréhension du processus de la maladie indique que les cellules liales qui expriment le gène mutant sont vraisemblablement responsables d’une majeure partie des dégâts causés aux motoneurones.

Une des raisons probables, c’est que lorsque le mutant SOD1 est exprimé dans les astrocytes, cela réduit le nombre d’une protéine cruciale appelée le transporteur du glutamate (neuro-médiateur excitateur). Cette protéine prévient la détérioration des motoneurones au moyen d’une substance chimique du nom de glutamate. Le neurone a besoin du glutamate pour émettre des signaux nerveux, mais une accumulation en est toxique.

Il existe plusieurs stratégies pour réduire les effets de l’expression du mutant SOD1 dans les cellules gliales. Dans chacune d’elles, le problème à résoudre est de trouver comment introduire la thérapie dans le système nerveux central ; comment l’introduire à l’intérieur des astrocytes, et une fois que cela est fait, comment ou bien réduire l’expression du SOD1 ou bien comment en compenser les effets secondaires nocifs.

Une protéine du nom Protéine Activée C a démontré certaines possibilités dans des modèles animaux de la SLA et présente en plus l’avantage d’avoir déjà obtenu l’approbation de la « Food and Drug Administration » des Etats-Unis pour son utilisation chez des êtres humains lors du traitement de graves infections bactériennes dans le sang. Cependant, sa production est d’un coût prohibitif pour le moment et pour cette raison impraticable pour une thérapie.

L’utilisation d’un « DNA antisens » est une approche qui se pratique actuellement dans des tests médicaux, c’est un brin de matériel génétique qui adhère au code génétique pour le mutant SOD1 et qui le met en inactivité. Une étude clinique limitée de cette thérapie est en train de se faire par l’introduction directe du traitement dans la moelle épinière.

Une autre approche qui se fait actuellement dans les expériences finales de modèles animaux consiste à introduire directement des cellules gliales saines (prises des cellules souches) dans la moelle épinière afin de faire basculer la balance en direction d’une fonction gliale normale, et cela pour soutenir les motoneurones. Nous nous sommes engagés à entamer une expérience Phase I chez des patients de la SLA en 2014, a déclaré le Dr Cleveland.

Traduction: Leo Vranckx

Source: ALS Independence

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