CYLD : Nouveau gène DFT et MND identifié

Grâce à la collaboration, au travail acharné et aux partenariats avec des personnes affectées par la maladie du motoneurone (MND) qui prennent généreusement part dans la recherche, de nouvelles pièces du puzzle complexe MND continuent d’être trouvées. Ces pièces peuvent venir sous plusieurs formes et un type d’une telle découverte est celle des gènes qui causent MND – dans ce cas, l’identification du gène ‘CYLD’. Chaque fois qu’une cause génétique est identifiée, les chercheurs peuvent examiner ce que ce gène identifié fait dans le corps, et comment il est impliqué ou interagit avec différents processus biologiques. Comprenant ceci, il est alors possible de commencer à développer des traitements qui ciblent ces processus.

Identifier des gènes causatifs est incroyablement difficile, comme trouver une petite épingle dans une très grande botte de foin. Les chercheurs de par le monde ont identifié certaines causes les plus communes de MND et DFT (e.g. C9orf72), mais beaucoup des causes plus rares ou facteurs à risque sont toujours non-découverts. Toutefois, purement par un travail acharné et excellence avec l’analyse computationnelle d’énormes tas de données, c’est possible – mais seulement si des échantillons sont disponibles par le biais des partenariats généreux de personnes avec la MND.

Par des techniques d’investigation super comprenant le plus récent séquençage de gènes de pointe, les bioinformatiques et analyses computationnelles, il est possible d’identifier des ‘fautes d’orthographe’ uniques dans les membres de la famille avec la maladie. Ensemble, ceci est connu comme ‘analyse de liaison’.

Un tel exemple d’identification d’une cause génétique a été publié récemment dans le journal Brain, par des chercheurs en Australie, en combinaison avec un travail d’équipe sérieux et la collaboration de chercheurs et de collections de patients de par le monde.

Les Dr Carol Dobson-Stone et Associate Professor John Kwok de la University of Sydney ont effectué cette étude à l’origine dans une famille australienne avec une histoire de démence fronto-temporale (DFT) et MND couvrant quatre générations, mais n’avait pas de mutation dans des gènes maladie-liés connus. Ils ont trouvé qu’une ‘faute d’orthographe’ (mutation) génétique unique était présente dans un gène appelé ‘CYLD’ chez les personnes malades, mais elle n’apparaissait pas dans les membres non-affectés de la famille. Cette mutation de gène peut causer aussi bien la SLA que la DFT (comme c’est le cas dans C9orf72 expansion de répétition, la cause génétique de MND la plus commune).

Ce projet a utilisé les données et échantillons de beaucoup de différentes cohortes de patients avec la MND et/ou la DFT ainsi que des contrôles, incluant les échantillons obtenus de UK MND Collections de la MND Association même (préalablement connue comme DNA bank). Les échantillons pour la MND Collections ont été collectés entre 2003 et 2012.

En analysant toute l’information disponible de toutes les différentes cohortes d’échantillons et de données, les chercheurs ont été capables de confirmer que des fautes d’orthographe en CYLD étaient présentes dans certains cas, mais leur prévalence était basse. Bien que des mutations dans le gène CYLD soient plutôt très rares, on a trouvé que le gène interagissait avec au moins trois protéines DFT/MND connues.

Les mutations dans ces trois gènes connus résultent dans la perte d’un important processus appelé autophagie – le système d’élimination des déchets de la cellule qui agit pour nettoyer les cellules endommagées pour régénérer des cellules nouvelles, plus saines. Les chercheurs ici ont trouvé que le changement génétique dans CYLD peut également ralentir la fonction d’autophagie, permettant aux déchets de s’accumuler dans les motoneurones, conduisant à un amoncellement de grumeaux de protéine qui sont toxiques pour les cellules. Ceci suggère que CYLD peut jouer un rôle central dans le développement de ces maladies.

Le Dr Carol Dobson-Stone, auteur en chef du papier publié, a écrit un résumé du travail :

‘’Nous avons identifié un nouveau gène de maladie qui peut causer la démence fronto-temporale (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). DFT est un désordre de démence similaire à la maladie d’Alzheimer, mais affecte une différente région du cerveau. Ceci conduit à une maladie progressive, caractérisée par une perte sévère des capacités comportementales et/ou du langage. La SLA est le type le plus commun de la maladie du motoneurone. Elle mène à une déficience du mouvement musculaire volontaire et à la paralysie progressive. Ces deux maladies sont invariablement fatales, et nous n’avons pas de traitement efficace pour elles.

‘’Travaillant avec une grande famille multi-générationnelle avec des membres affectés avec la DFT et/ou la SLA, nous avons localisé le gène causatif. Le coupable est CYLD, un gène encodant un enzyme qui a précédemment été impliqué dans des désordres de tumeurs cutanées. Chose intéressante, la mutation que nous avons identifiée dans cette famille a l’effet opposé aux mutations de désordre de tumeur cutanée : les mutations de la tumeur mènent à une réduction de l’activité de l’enzyme, alors que la mutation DFT-SLA mène à une augmentation dans l’activité de l’enzyme.

‘’De ce que nous savons jusqu’ici, la fréquence des mutations dans ce gène dans les personnes avec DFT et/ou SLA est très basse. Toutefois, l’importance de cette découverte est qu’elle met en exergue un processus biologique critique qui mène à la mort des cellules du cerveau et/ou cellules nerveuses dans ces maladies. En comprenant mieux ces processus, nous devrions être capables d’élaborer des médicaments pour les cibler afin de traiter la DFT et la SLA. Nous espérons donc que la découverte de ce gène nous fasse avancer d’un pas dans l’identification d’un traitement pour ces maladies.

‘’Nous sommes maintenant concentrés sur l’identification de partenaires de protéines qui travaillent avec la protéine CYLD. Certains de ceux-ci sont encodés par d’autres gènes de maladie, connus pour causer la DFT et la SLA, y compris OPTN, TBK1 et SQTM1. Ceci suggère que CYLD peut jouer un rôle central dans le développement de ces maladies. Nous développons également des modèles souris et cellule de la mutation CYLD, afin de comprendre quelles voies biologiques sont affectées quand ce gène est muté, et comme un outil pour tester de nouveaux traitements médicaux pour la DFT et la SLA.’’

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : MND Research Blog