CYLD: Nieuw ALS en FTD gen geïdentificeerd

Dankzij samenwerking, hard werk en partnerschap met ALS-patiënten die genereus deelnemen aan onderzoek, blijven er nieuwe stukken van de complexe ALS puzzel gevonden worden. Deze stuken kunnen zich in verschillende vormen aanbieden, en een van zulke types van ontdekkingen zijn genen die ALS veroorzaken – in dit geval de identificatie van het ‘CYLD‘ gen. Telkens er een genetische oorzaak wordt geïdentificeerd kunnen onderzoekers bekijken wat het ontdekte gen doet in het lichaam, en hoe het betrokken is of interageert met verschillende biologische processen. Door dit te begrijpen is het mogelijk om behandelingen te beginnen ontwikkelen die ingrijpen op deze processen.

Oorzakelijke genen identificeren is ongemeen moeilijk, zoals het vinden van een klein naaldje in een gigantische hooiberg. Onderzoekers van over de hele wereld hebben al enkele van de meest voorkomende genetische oorzaken van ALS en FTD geïdentificeerd (bv. C9orf72) maar vele van de zeldzamere oorzaken of risicofactoren zijn nog niet ontdekt. Door puur hard werken en briljante computeranalyse van grote hoeveelheden gegevens wordt dit mogelijk – maar dan alleen wanneer er stalen beschikbaar zijn via genereus partnerschap met ALS-patiënten.

Door super detectievetechnieken op basis van meest recente innovatieve gen sequencing, bioinformatica en computeranalyses, is het mogelijk om enkelvoudige ‘fouten in de DNA-spelling’ op te zoeken in familieleden met de ziekte. Al deze technieken vat men samen onder de noemer ‘linkage analyse’.

Een voorbeeld van de identificatie van een genetische oorzaak is recent gepubliceerd in het vakblad Brain, door onderzoekers uit Australië in combinatie met hecht teamwerk en samenwerking met wetenschappers en patiëntencollecties over de wereld.

Dr Carol Dobson-Stone en Associate Professor John Kwok van de Universiteit van Sydney voerden deze studie oorspronkelijk uit in een Australische familie met een geschiedenis van frontotemporale dementie (FTD) en ALS die vier generaties overspant maar geen mutatie had in gekende ziekte-gerelateerde genen. Ze vonden dat een enkelvoudige genetische ‘fout in de DNA-spelling’ (mutatie) in een gene genaamd ‘CYLD’ aanwezig was in personen met de ziekte maar niet voorkwam in familieleden die niet waren aangetast. Deze genmutatie kan zowel ALS als FTD veroorzaken (zoals in het geval van C9orf72 herhalingsuitbreiding, de best gekende genetische oorzaak van ALS.

Dit project gebruikte gegevens en stalen van vele verschillende cohorten van patiënten met ALS en/of FTD alsook controles, inclusief stalen verkregen van de MND Association haar eigen UK MND Collectie (vroeger gekend als DNA bank). De stalen voor de MND Collectie werden verzameld tussen 2003 en 2012.

Door al de beschikbare informatie van de vele verschillende cohorten aan stalen en gegevens te analyseren konden de onderzoekers bevestigen dat DNA-spellingsfouten in CYLD in bepaalde gevallen aanwezig waren, maar hun voorkomen was laag. Ondanks het feit dat mutaties in het CYLD gen zeldzaam zijn, vonden ze dat het gen interageert met ten minste drie gekende ALS/FTD eiwitten.

Mutaties in deze drie gekende genen resulteert in het verlies van een belangrijk proces dat men autofagie noemt – het afvalverwijderingssysteem dat beschadigde cellen opruimt om nieuwere, gezondere cellen te regenereren. De onderzoekers vonden ook dat genetische verandering in CYLD de autofagie functie kan vertragen, waardoor afval kan ophopen in  motor neuronen onder de vorm van opeenstapeling van eiwitklonters die toxisch zijn voor cellen. Dit suggereert dat CYLD een centrale rol speelt in de ontwikkeling van deze ziekten.

Dr Carol Dobson-Stone, hoofdauteur van het gepubliceerde artikel, heeft een samenvatting geschreven over het werk:

“We hebben een nieuw ziektegen geïdentificeerd dat frontotemporale dementie (FTD) en amyotrofische laterale sclerose (ALS) kan veroorzaken. FTD is een dementieziekte gelijkaardig aan Alzheimer maar beïnvloedt een andere gebied in de hersenen. Dit leidt tot een progressieve ziekte die wordt gekarakteriseerd door ernstige gedragsstoornissen en/of verlies van taalvaardigheid. ALS is de meest voorkomende vorm van motor neuron ziekte. Het leidt tot vermindering van de vrijwillige spierbewegingen en progressieve verlamming. Beide ziekten zijn steevast fataal, en we beschikken niet over effectieve behandelingen ervoor.

“Door te werken met een grote, multigenerationele familie met leden die aangetast zijn door FTD en/of ALS, konden we het oorzakelijk gen aanwijzen. De dader is CYLD, een gen dat codeert voor een enzyme waarvan we uit voorgaand onderzoek al weten dat het betrokken is in huid tumoren. Het interessante is dat de mutatie die we in deze familie hebben geïdentificeerd het omgekeerde effect heeft dan de mutaties in de huid kankers: de tumor mutaties leiden tot een reductie in de activiteit van het enzyme, in tegenstelling tot de FTD-ALS mutatie die leidt tot een verhoging van de enzymatische activiteit.

“Op basis van wat we tot dusver weten is de frequentie van mutaties in dit gen in mensen met FTD en/of ALS zeer laag. Het belang van deze ontdekking is echter dat het een kritisch biologisch proces benadrukt dat leidt tot het afsterven van hersen- en/of zenuwcellen bij deze ziekten. Door deze processen beter te begrijpen moeten we in staat zijn om medicijnen te ontwikkelen die hierop aangrijpen, zodat FTD en ALS behandeld kunnen worden. De ontdekking van dit gen brengt ons dus hopelijk een stap dichter bij de identificatie van een therapie voor deze ziekten.

“Onze focus is nu gericht op het identificeren van eiwitpartners die met het CYLD proteïne samenwerken. Sommige hiervan worden gecodeerd door andere ziektegenen waarvan geweten is dat ze FTD en ALS veroorzaken, zoals OPTN, TBK1 en SQSTM1. Dit suggereert dat CYLD een centrale rol speelt in de ontwikkeling van deze ziekten. We ontwikkelen ook muis- en celmodellen van de CYLD mutatie, om te kunnen begrijpen welke biologische signaalwegen zijn verstoord wanneer dit gen is gemuteerd, en als een werkinstrument voor het testen van nieuwe medicinale behandelingen voor FTD en ALS.”

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: MND Research Blog