SLA : une maladie neurodégénérative prête à être transposée en thérapeutique

Résumé

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dévastatrice causée par la dégénérescence des motoneurones. Comme pour tous les troubles neurodégénératifs majeurs, le développement de thérapies modificatrices de la maladie s'est avéré difficile pour de multiples raisons. Néanmoins, la SLA est l'une des rares maladies neurodégénératives pour lesquelles des thérapies modificatrices de la maladie sont approuvées. Au cours des 10 à 15 dernières années, des découvertes et des avancées significatives ont été réalisées dans les modèles précliniques, la génétique, la pathologie, les biomarqueurs, l'imagerie et les résultats cliniques de la SLA. Dans le même temps, de nouveaux paradigmes thérapeutiques sont appliqués dans des domaines où les besoins médicaux non satisfaits sont importants, notamment les troubles neurodégénératifs. Ces développements ont fait évoluer nos connaissances, permettant l'identification de thérapies-candidates avec divers mécanismes d'action et ciblées pour la SLA. Dans cette synthèse, nous expliquons comment ces connaissances avancées, associées à de nouvelles approches, peuvent permettre de faire passer efficacement les agents thérapeutiques des études précliniques aux bénéfices cliniques pour les patients atteints de SLA. Nous pensons que cette approche de la SLA aura également un impact positif dans le domaine de la découverte de médicaments pour les troubles neurodégénératifs en général.

Points clés

- La sclérose latérale amyotrophique (SLA), avec un risque sur la durée de vie de ~1/350, représente un domaine où d’immenses besoins ne sont pas comblés et constitue un modèle utile pour la neurodégénérescence, avec des changements mesurables de la fonction motrice sur une période relativement courte.

- Le domaine de la SLA a considérablement progressé au cours de la dernière décennie, avec des progrès rapides dans la compréhension de l'architecture génétique et des mécanismes physiopathologiques de la maladie, ainsi que dans le développement de systèmes de modèles précliniques robustes et exploitables.

- Des biomarqueurs potentiels de la conversion phénotypique, de l'engagement de la cible et de l'efficacité thérapeutique sont maintenant apparus. Les niveaux de protéines des neurofilaments dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (LCR) semblent particulièrement prometteurs, pourraient améliorer l'efficacité des futurs essais cliniques et permettre l'identification de sous-groupes répondeurs.

- L'identification de plusieurs voies biologiques susceptibles de faire l'objet d'une thérapie a donné lieu à une série d'approches précliniques et d'essais cliniques prometteurs.

- Des essais de thérapie génétique sont maintenant prêts à être appliqués avec succès. En outre, des thérapies combinées ou des thérapies susceptibles d'améliorer plusieurs mécanismes physiopathologiques contribuant aux lésions des motoneurones sont en cours d'évaluation.

- Des innovations récentes dans la conception des essais sont sur le point d'améliorer les mesures des résultats, la sélection des patients et la randomisation, tout en minimisant l'impact de l'hétérogénéité de la maladie et en augmentant la puissance statistique.

Traduction : Fabien
Source : Article de synthèse dans Nature